血管鈣化與炎癥相關(guān)性研究的進展(全文)

最新：血管鈣化與炎癥相關(guān)性研究的進展（全文）血管鈣化是一種系統(tǒng)性血管疾病，其特征是以羥基磷灰石等形態(tài)和化學(xué)成分上不均勻的礦物沉積等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯膭討B(tài)血管病變，所有血管內(nèi)膜、中膜等組分都可以發(fā)生異常礦化[1]。鈣化物在血管壁沉積，導(dǎo)致血管壁彈性下降、血管結(jié)構(gòu)完整性受損，進而引發(fā)一系列不良臨床事件的發(fā)生。血管系統(tǒng)由各種血管（動脈、靜脈和毛細血管）組成，由于瓣膜活動受損對心血管功能影響較大，故瓣膜也常被認為是血管系統(tǒng)的一個組成部分。隨著人口老齡化和代謝性疾病患病率的增加，血管鈣化患病率越來越高，對社會、家庭和患者的影響也越來越大。因此積極探索血管鈣化的發(fā)病機制，尋找有效的診療手段是亟待解決的重要臨床問題。血管鈣化的危險因素血管鈣化的危險因素主要包括年齡、性別、種族、病變部位等。血管鈣化的患病率隨年齡增長而增加，被認為是增齡性改變，男女患病率因年齡不同各異。其中增齡、體重指數(shù)增加和舒張壓升高是男性血管鈣化的獨立危險因素；而體重指數(shù)增加、血尿酸升高、高密度脂蛋白降低和缺乏鍛煉是女性血管鈣化的獨立危險因素[2-3]。動脈粥樣硬化多種族研究（MESA）結(jié)果顯示，白人冠狀動脈鈣化量最大，然后依次是中國人、西班牙裔，黑人[4]。不同部位血管鈣化的患病率也存在差異：冠狀動脈鈣化患病率最高，腹主動脈次之，頸動脈鈣化患病率最低[5]。血管鈣化的分類血管鈣化根據(jù)病因不同有多種分類方法。臨床常根據(jù)血管鈣化發(fā)生部位的不同分為內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化、外膜鈣化、鈣化防御、瓣膜鈣化5種類型[6]。不同部位血管鈣化的發(fā)病機制不同，其臨床危害也不盡相同。2.1內(nèi)膜鈣化：內(nèi)膜鈣化主要發(fā)生在動脈粥樣硬化病變中，與內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細（VSMCs）和巨噬細胞有關(guān)[7]，是脂質(zhì)積累、平滑肌細胞增殖、巨噬細胞侵襲和細胞外基質(zhì)蛋白功能障礙的結(jié)果[8]。內(nèi)膜鈣化不僅容易引起血管腔狹窄，還可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊負荷增加以及急性心肌梗死和卒中等不良事件的發(fā)生[7]。血管內(nèi)膜鈣化是冠狀動脈鈣化的主要類型。冠狀動脈鈣化是心血管事件和總死亡風(fēng)險增加的重要因素之一。2.2中膜鈣化：中膜鈣化主要發(fā)生在血管壁中膜，與膠原、彈性蛋白纖維和VSMCs有關(guān)。中膜鈣化發(fā)病機制涉及血管鈣化抑制因子的缺失、成/破骨細胞標志分子的增加、細胞外基質(zhì)和基質(zhì)水解酶的成分以及含量變化、自噬等[9]。中膜鈣化會導(dǎo)致心血管疾病患病率和死亡率增加，常存在于衰老、糖尿病、慢性腎?。–KD）等疾病的發(fā)展進程中[10-13]。2.3外膜鈣化：外膜的鈣化可以發(fā)生在不同的動脈。周細胞作為微血管系統(tǒng)的組成部分，在血管鈣化尤其是外膜鈣化中發(fā)揮了重要作用[14]。外膜鈣化一般不會影響血流，但如果大的動脈發(fā)生外膜鈣化，可能導(dǎo)致血管的膨出、形成動脈瘤；而發(fā)生在中動脈、小動脈的外膜鈣化，則對機體無顯著不良影響。2.4鈣化防御：鈣化防御也稱作鈣化性小動脈病，常發(fā)生于糖尿病腎病和終末期腎臟病長期透析患者，以全身多部位持續(xù)性疼痛、潰瘍或壞死性皮膚損害為臨床特征，病情進展迅速，治療棘手。2.5瓣膜鈣化：瓣膜鈣化最常見的發(fā)生部位是主動脈瓣和二尖瓣，可導(dǎo)致心血管事件和卒中的發(fā)生風(fēng)險增加[2,4,13,14]。主動脈瓣鈣化是最常見的一種瓣膜性心臟病，其次是二尖瓣鈣化。高齡、高血壓、糖尿病、CKD等是主動脈瓣和二尖瓣鈣化的危險因素[15-23]，其特征是成纖維細胞樣細胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌毎麡蛹毎硇蚚24]。但瓣膜鈣化與血管鈣化并不同步發(fā)生，血管鈣化也并非同步伴隨有瓣膜鈣化，二者在不同患者中的共患率及鈣化的嚴重程度上均有顯著差異，提示瓣膜鈣化與血管鈣化兩者發(fā)生機制可能不同[23,25]。血管鈣化的評估目前，評估血管鈣化常用影像學(xué)鈣化評分體系，主要包括Agatston評分、Kauppila鈣化積分和Adragao評分[26]。此外，冠狀動脈鈣化早期無癥狀患者可進行CT掃描，對5年絕對心血管風(fēng)險為低風(fēng)險者和中風(fēng)險者以及不愿接受治療的高風(fēng)險者適合采用冠狀動脈鈣化評分評估血管鈣化情況。冠狀動脈鈣化評分是評估血管鈣化等不良心血管事件的最強個體預(yù)測因子之一。冠狀動脈鈣化評分越高，不良心血管事件和全因死亡率越高[27]。炎癥與血管鈣化炎癥學(xué)說認為，機體通過炎癥介質(zhì)的監(jiān)督和干預(yù)，可以有效地管控體內(nèi)炎癥反應(yīng)，維持生理平衡。然而，異常的細胞因子與代謝毒物累積可使機體產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，刺激免疫系統(tǒng)過度活化，引起炎癥反應(yīng)失衡。持續(xù)低強度免疫炎癥激活是血管鈣化發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為白介素（ILs）、腫瘤壞死因子α（TNFα）等炎癥因子釋放和單核巨噬細胞、T細胞等免疫炎癥細胞激活。炎癥反應(yīng)失衡是介導(dǎo)促鈣化危險因素與血管鈣化發(fā)生的重要媒介。血管鈣化與免疫炎癥應(yīng)答各組分的激活密不可分，炎癥因子及炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）可通過直接作用促進VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化，也可通過降低鈣化抑制劑水平發(fā)揮間接促鈣化作用。TNF-α和TNF樣凋亡弱誘導(dǎo)因子（TWEAK）通過NF-κB上調(diào)成骨基因表達，促進VSMCs轉(zhuǎn)分化和鈣化[28-29]。RANKL/RANK軸可激活NF-κB促進成骨基因骨形成蛋白-4（BMP-4）、Runx2及堿性磷酸酶表達，抑制鈣化抑制基因基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP）表達從而促進VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化[30-31]。Toll樣受體2介導(dǎo)的NF-κB活化抑制骨保護素（OPG）的表達，導(dǎo)致動脈粥樣硬化中血管鈣化的發(fā)展[32]。此外，研究表明NLRP3炎癥小體復(fù)合物各組分在鈣化組織中上調(diào)。高磷誘導(dǎo)NLRP3活化促進細胞焦亡，IL-1β及乳酸脫氫酶釋放增加，加重VSMCs鈣化[33]。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞激活T細胞產(chǎn)生細胞因子如干擾素γ（IFN-γ）可增強血管鈣化發(fā)生，然而另一項研究則表明IFN-γ可抑制高磷誘導(dǎo)的VSMCs轉(zhuǎn)分化和鈣化[34]。C反應(yīng)蛋白（CRP）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）可通過加速VSMCs轉(zhuǎn)分化進程參與血管鈣化發(fā)生。此外，CRP還可通過炎癥刺激IL6等釋放促進血管鈣化[35-36]。各種促炎/抑炎ILs也在血管鈣化中發(fā)揮作用。IL-1β可以與TNF-α共同誘導(dǎo)人主動脈內(nèi)皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，下調(diào)BMP受體2從而加重血管鈣化[37]。IL-1β還可激活p53/p21通路促進VSMCs衰老，參與血管鈣化發(fā)展[38]。此外,其他促炎性ILs也廣泛參與血管鈣化的發(fā)生。IL-6與可溶性IL-6受體結(jié)合可激pSTAT3進而提高RUNX2、堿性磷酸酶及骨橋蛋白（OPN）的表達，促進VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化[39]。而IL-8則通過阻斷OPN表達并以濃度依賴的方式增強VSMCs鈣化[40]。IL-18可促進VSMCs成骨轉(zhuǎn)錄因子表達，顯著增強高磷誘導(dǎo)的人VSMCs鈣化[41]。血清IL-18水平也與冠狀動脈鈣化正相關(guān)，其可激活M型瞬時受體電位通道促進高磷誘導(dǎo)的大鼠VSMCs轉(zhuǎn)分化及鈣化[42]。然而，有研究表明IL-18對人VSMCs轉(zhuǎn)分化無促進作用，而是通過抑制OPN的表達促進主動脈鈣化的發(fā)生[43]。早期研究表明抑炎因子IL-24通過激活Wnt/β-catenin通路抑制β-GP誘導(dǎo)的VSMCs鈣化[44]，然而近期研究發(fā)現(xiàn)IL-24可促進BMP-2的表達刺激VSMCs鈣化[45]。IL-37通過抑制IL-18和TNF-α等促炎因子表達，增強抗炎因子IL-10活性參與血管鈣化過程中炎癥的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抑制血管鈣化的作用[46]，除此之外，其鈣化保護作用部分依賴于OPG[47]。由此可見，諸多抑炎因子也參與了血管鈣化的調(diào)節(jié)（如IL-24）[48]。雖然目前研究尚存一定爭議，但為血管鈣化研究提供了新的思路。免疫炎性細胞異常激活，抗炎與促炎細胞比例失調(diào)是血管鈣化免疫炎癥失衡的重要環(huán)節(jié)。自微鈣化到骨組織樣化生，單核細胞來源的巨噬細胞廣泛參與血管鈣化的整個生命進程，其產(chǎn)生促炎因子，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷介導(dǎo)血管及心臟瓣膜細胞成骨樣轉(zhuǎn)化和鈣化。值得注意的是，不同環(huán)境下巨噬細胞表型的高度可塑性使這一過程變得復(fù)雜。鈣磷結(jié)晶促進M0巨噬細胞向M1型極化，提示在鈣化過程中炎癥免疫細胞向鈣化部位募集[49]。活化巨噬細胞可釋放炎癥因子誘導(dǎo)VSMCs轉(zhuǎn)分化。而鈣化的VSMCs可通過RANKL刺激巨噬細胞向成骨樣細胞遷移和活化，二者形成正反饋，促進血管鈣化發(fā)展[50-52]。調(diào)節(jié)性T細胞與輔助性T細胞17比例失衡與透析患者血管鈣化獨立相關(guān)[53]。近期研究表明，衰老T細胞（CD4+CD28null）也與CKD血管鈣化相關(guān)。隨著研究的進展，免疫細胞分型被不斷細化，不同亞型在病變部位募集，細胞因子分泌，抗原提呈或吞噬功能存在差異性，其對血管鈣化的作用是復(fù)雜的，亟待進一步探索。炎癥不僅促進血管鈣化的發(fā)展，還可能是其始發(fā)因素?，F(xiàn)已證實：磷超載可誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)和鈣化的發(fā)生，高磷誘導(dǎo)VSMCs炎癥因子TNF-α表達且先于骨/軟骨標志物增加[54]。臨床研究也表明動脈局部炎癥信號的增加先于相應(yīng)動脈節(jié)段鈣化的發(fā)生[55]。小結(jié)近年來，隨著人口老齡化的不斷增加。老年瓣膜性心臟病發(fā)病率越來越高。而老年瓣膜病大部分是由于瓣膜鈣化造成的，老年主動脈瓣鈣化可以引起嚴重的心力衰竭和