第四章單基因病上

第四章單基因病上第一頁，共五十六頁，2022年，8月28日本章重點(diǎn)掌握單基因遺傳病、系譜、先證者、表現(xiàn)度、外顯率等基本概念。掌握系譜常用符號(hào)及系譜分析掌握單基因疾病的各種遺傳方式及其特點(diǎn)。掌握影響單基因遺傳病分析的因素。了解單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)影響單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素。了解常見的幾種單基因遺傳疾病。第二頁，共五十六頁，2022年，8月28日遺傳病單基因病多基因病染色體病OCA第三頁，共五十六頁，2022年，8月28日如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對(duì)基因，這個(gè)基因稱為主基因(majorgene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因病孟德爾遺傳(Mendelianinheritance)單基因遺傳病(1種病由1對(duì)基因決定)約有3360余種!第四頁，共五十六頁，2022年，8月28日單基因遺傳(monogenicinheritance)：是指某種性狀或疾病受一對(duì)基因的控制，其遺傳方式符合孟德爾遺傳定律，又稱孟德爾式遺傳。根據(jù)傳遞方式可分為：常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖、Y連鎖和線粒體遺傳等。第五頁，共五十六頁，2022年，8月28日(August7,2011)StatisticsPrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription12,906635483513,624Geneandphenotype,combined203702212Phenotypedescription,molecularbasisknown2,9602544283,246Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,630133501,768Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,813129201,944Totals19,5121,158596520,794第六頁，共五十六頁，2022年，8月28日基本概念基因座(locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)

顯性(dominant)&隱性(recessive)

第七頁，共五十六頁，2022年，8月28日等位基因：同源染色體中相同位置上（基因座位）的兩個(gè)基因。顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時(shí)存在時(shí)顯性基因起作用。等位基因表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個(gè)性狀的基因（如Aa）稱為基因型。純（雜）合子：等位基因中兩個(gè)基因相（不）同，如AA、aa(Aa)。顯（隱）性性狀：相對(duì)性狀中能（不）在雜合子中表達(dá)出來的性狀。第八頁，共五十六頁，2022年，8月28日系譜：是指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband)：是指某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜分析(pedigreeanalysis)：對(duì)具有某個(gè)性狀的家系成員的性狀分布進(jìn)行觀察分析。通過對(duì)性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。第一節(jié)系譜與系譜分析法第九頁，共五十六頁，2022年，8月28日

先證者

家族所有成員（性別、發(fā)病情況、親緣關(guān)系、婚姻、生育等）用特定的系譜符號(hào)繪系譜圖回顧性分析確定有否遺傳因素的作用及其可能方式對(duì)其他成員作出發(fā)病預(yù)測(cè)第十頁，共五十六頁，2022年，8月28日系譜中常用的符號(hào)第十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance，AD)

：常染色體(1～22號(hào))上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。

第二節(jié)常染色體顯性遺傳病

常染色體顯性遺傳的性狀已達(dá)4458種第十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日1、完全顯性(completedominance)雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同顯性完全表現(xiàn)，隱性基因被掩蓋占大多數(shù)，如：短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉、齒質(zhì)形成不全癥、Huntington舞蹈病AD的類型第十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日AD病雜合子與正常人婚配生育圖解第十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日短指癥IHH基因第十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日

假設(shè)決定短指的基因?yàn)轱@性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb。顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性的，因而在臨床上，基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區(qū)分。但實(shí)際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。

第十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日第十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日常染色體完全顯性遺傳典型系譜一例并指癥系譜雜合子并指患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子并指患者(AA)完全相同的表型。HOXDl3第十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥第十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜第二十頁，共五十六頁，2022年，8月28日疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遺傳性球形紅細(xì)胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動(dòng)脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色體顯性遺傳病舉例

第二十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日常染色體完全顯性遺傳的特點(diǎn)

致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等。患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。雙親無病時(shí)，子女一般不會(huì)患病(除非發(fā)生新的基因突變)。

第二十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日AD的常見的親代婚配類型與子代類型常見的親代婚配類型子代類型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）

1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）

2/4患者(Aa)1/4正常(aa)第二十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日2、不完全顯性(incompletedominance)雜合子(Aa)的表現(xiàn)型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(aa)之間，也稱半顯性(semidominance)

。如：家族性高膽固醇血癥、軟骨發(fā)育不全、對(duì)苯硫脲的嘗味能力AAAaaa第二十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：>1/24000人類對(duì)苯硫脲的嘗味能力第二十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德爾的分離律。當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時(shí)，其子女者將是雜合子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時(shí)，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個(gè)雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。

第二十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日PTC嘗味能力系譜TT：嘗味能力強(qiáng)Tt：嘗味能力較弱tt：味盲者第二十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日軟骨發(fā)育不全AchondroplasiaFGFR3基因突變第二十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日一個(gè)軟骨發(fā)育不全癥系譜圖12213AaaaAAAaAa第二十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日18世紀(jì)西班牙畫家委拉斯凱茲的名畫：宮廷中的侏儒弄臣第三十頁，共五十六頁，2022年，8月28日3、不規(guī)則顯性遺傳

（irregulardominantinheritance）

在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。例：多指（趾），Marfan綜合征第三十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日外顯率（penetrance）

是指一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。

完全外顯:在若干個(gè)具有致病基因的個(gè)體中，每一個(gè)體的致病基因均得到表達(dá)，此時(shí)外顯率為100％不完全外顯（或外顯不完全）:只部分個(gè)體的基因得到表達(dá)

第三十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日一個(gè)多指（趾）癥的系譜

I3應(yīng)患有多指而未表達(dá)出來第三十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日表現(xiàn)度（expressivity）

是指具一定基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。

例如：Marfan綜合征一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。第三十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日Marfansyndrome第三十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素遺傳背景主基因---對(duì)表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因---某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有關(guān)的主基因的作用。第三十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日4、共顯性(codominance)

雜合子中，一對(duì)等位基因沒有顯性和隱性的區(qū)別，它們的作用都完全表現(xiàn)出來。如人類ABO血型、MN血型、人類白細(xì)胞抗原（HLA）等。第三十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日人類的ABO血型決定于第9號(hào)染色體上的一組復(fù)等位基因：IA、IB和i復(fù)等位基因：在群體中，一對(duì)特定的基因位點(diǎn)上的等位基因不是兩個(gè)，而是3個(gè)或3個(gè)以上。但對(duì)每一個(gè)體來說，只能具有其中某兩個(gè)。血型(表型)抗原基因型AAIAIA

，IAiBBIBIB，IBiABA，BIAIBO-ii第三十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日雙親的血型子女中可能出現(xiàn)的血型子女中不可能出現(xiàn)的血型AㄨAA，OB，ABAㄨOA，OB，ABAㄨBA，B，AB，O-AㄨABA，B，ABOBㄨBB，OA，ABBㄨOB，OA，ABBㄨABA，B，ABOABㄨOA，BAB，OABㄨABA，B，ABOOㄨOOA，B，AB雙親和子女之間血型遺傳的關(guān)系第三十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日MN血型

由M和N這對(duì)等位基因所決定的，二者之間無顯隱性關(guān)系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。

MMM型血

NNN型血

MNMN型血

第四十頁，共五十六頁，2022年，8月28日帶有致病基因的雜合子(Aa)個(gè)體在出生時(shí)未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延遲顯性遺傳（delayeddominantinheritance）02040608010001020304050607080第四十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）的系譜第四十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日6、從性顯性遺傳(sex-influenceddominantinheritance)

雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。

血色素沉著癥早禿雜合子Bb：男性表現(xiàn)斑禿女性不表現(xiàn)女性純合子BB才表現(xiàn)）

男性：遺傳性草酸尿石癥、先天性幽門狹窄、痛風(fēng)等女性：甲狀腺功能亢進(jìn)癥、遺傳性腎炎、色素失調(diào)癥第四十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日第三節(jié)常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)

：是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式。雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者。目前已知的此類遺傳性狀有1730種。常見有：先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒛蚝谒崮虬Y、鐮狀細(xì)胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等第四十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解第四十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日第四十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日白化病發(fā)病機(jī)制第四十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日白化病婚配圖解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者第四十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日香港大學(xué)校長(zhǎng)徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）：主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。病因：CF基因突變純合子，白種人中常見。第四十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴病因：β基因純合突變導(dǎo)致β鏈減少，未能與β鏈結(jié)合的α鏈不穩(wěn)定，易發(fā)生沉淀，形成α4，導(dǎo)致紅細(xì)胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血。第五十頁，共五十六頁，2022年，8月28日一種神經(jīng)性的肌肉萎縮疾病,因脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化，造成身體近端部和四肢漸進(jìn)性、對(duì)稱性肌無力、肌萎縮常染色體隱性遺傳病發(fā)病率為1/6,000-1/10,000,攜帶率為1/40-1/60患者多因呼吸系統(tǒng)感染而死亡脊肌萎縮癥SpinalMuscularAtrophy(SMA)第五十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日研究背景SMA的臨床分型類型發(fā)病年齡(月)最佳運(yùn)動(dòng)功能死亡年齡(歲)I型(嚴(yán)重型)0-6不會(huì)坐<2II型(中間型)<18不會(huì)走>2III型(慢性型)>18曾經(jīng)會(huì)走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII第五十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日一些常染色體隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位鐮狀細(xì)胞貧血sicklecellanemia60390311p15.5嬰兒黑蒙性白癡Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海貧血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿癥homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿癥phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏癥pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿癥alkaptonuria2035003q21-q23F