治療多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤治療多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病情況■占惡性腫瘤的1%■惡性血液病的10%■年齡分布V40歲■年齡分布V40歲40_69歲N70歲中位年齡2%60%38%66歲MMMM化療總體療效MMMM化療總體療效MMMM自然病程■MM為進(jìn)展性疾病■未進(jìn)行化療的患者中位生存期17個(gè)月■進(jìn)入進(jìn)展期后僅6個(gè)月-OsgoodECancerChemoTherRep,1960常規(guī)化療的有效率/緩解率：40—70%中位生存期： 33個(gè)月V70歲40.5月N70歲26.4月(P<0.001)5年生存率： 25%>10年生存率:V5%MMMM初始治療MMMM初始治療■常規(guī)化療■反應(yīng)?！龃髣┝炕?造血干細(xì)胞支持MM化療藥物按類別劃分為：■烷化劑——氮芥類、亞硝豚類■拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑——蔥環(huán)類、■拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑——蔥環(huán)類、鬼臼脂■抗微管蛋白類長(zhǎng)春堿類■激素類——腎上腺皮質(zhì)激素MMMM誘導(dǎo)治療MMMM誘導(dǎo)治療■MP是MM標(biāo)準(zhǔn)治療方案■初治有效率50%—60%,但CR率僅為3%■對(duì)于高齡，或不能耐受聯(lián)合化療，或不考慮造血干細(xì)胞移植的患者可選用此方案■VAD及其相關(guān)方案:VAD(VCRADMHD-DEX)VAMP(VCRADMMe-pred)有效率55-84%(CR10%—25%)中位生存36—44個(gè)月■VAD及其相關(guān)方案能很快達(dá)到緩解（約2?3療程）■對(duì)需要迅速降低腫瘤負(fù)荷者具有明顯的優(yōu)勢(shì):腎衰、高鈣血癥、神經(jīng)受壓、準(zhǔn)備移植的年輕人。■不損傷造血干細(xì)胞■不經(jīng)腎臟排泄■難治、復(fù)發(fā)的首選方案VAD及其相關(guān)方案的缺點(diǎn):■易發(fā)生感染ADM有心臟毒性ADM的替代藥物：Idarubicin、CaelyxMM誘導(dǎo)治療■聯(lián)合化療的緩解率明顯高于MP(60%vs53%)■兩組的生存期無差異■聯(lián)合化療組死亡率無增加MMMM誘導(dǎo)治療MMMM誘導(dǎo)治療大劑量Dex療效評(píng)價(jià)：■簡(jiǎn)便、有效、安全的初治誘導(dǎo)治療■受益最大的是伴有高鈣血癥、血細(xì)胞減少、因病理性骨折需同時(shí)進(jìn)行放療的患■伴L(zhǎng)DH高、亞二倍體、漿細(xì)胞白血病患者兩種方案均療效不佳，建議更強(qiáng)烈的誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)方案選擇的總體原則：■70歲以上首選MP方案；如果抗藥則用其他聯(lián)合化療方案■50歲以下用VAD誘導(dǎo)后做大劑量化療+干細(xì)胞移植■50?70歲根據(jù)具體情況，爭(zhēng)取大劑量化療難治難治MM治療選擇難治難治MM治療選擇■反應(yīng)?！鯲elcade■單藥治療效果差■聯(lián)合化療可能有一定療效:VADM2VBAD/VBAP(VCR,BCNU,ADM,Dex/Pred)有效率：30%難治難治MM治療選擇難治難治MM治療選擇■反■反應(yīng)停 其他■反■反應(yīng)停 其他HyperCVAD(VAD+CTX)有效率：40%(VAD耐藥MM)EDAP(VP16,Dex,Ara-c,DDP)有效率：40%（進(jìn)展期MM）MM放療MM對(duì)放療敏感，用于:■孤立性MM■局部放療，以期迅速改善癥狀■干細(xì)胞移植預(yù)處理方案的組成部分造血干細(xì)胞移植治療MM■大劑量化療+自體干細(xì)胞移植與單用化療相比，能明顯提高CCR,延長(zhǎng)總體生存期。但由于移植物中可能有腫瘤細(xì)胞污染，所以仍有復(fù)發(fā)可能?！鲭p次auto-SCT療效優(yōu)于單次auto-SCT,但增加了副反應(yīng)發(fā)生率。造血干細(xì)胞移植治療MM■Allo-SCT與自體移植相比，能減少復(fù)發(fā)。但目前尚無證據(jù)表明Allo-SCT能治愈MM,且移植相關(guān)死亡率較高?！龇乔逅鐰llsSCT移植相關(guān)死亡率低于標(biāo)準(zhǔn)Allo-SCT,但增加了復(fù)發(fā)可能。MM新的治療模式MM的發(fā)生、發(fā)展涉及多種途徑，多途徑、多步驟的過程為治療干預(yù)提供了眾多靶點(diǎn)。Thalidomide、Revlimid、Velcade、As2O3Thalidomide治療MM機(jī)制■抑制新生血管形成■調(diào)節(jié)免疫，殺傷腫瘤細(xì)胞，保護(hù)正常造血■減少TNF生成，減輕發(fā)熱、夜間盜汗、消瘦等■抑制196,減少骨髓瘤細(xì)胞接觸骨髓基質(zhì)■Thalidomide單用/與Dex聯(lián)合治療MM療效肯定

Thalidomide/IMiDEffectszV,EffectsNKcellsIGFfVEGFfVelcade治療多發(fā)性骨Velcade■商品名：Velcade■通用名：注射用硼替佐米■半衰期：72小時(shí)■使用方法：生理鹽水稀釋后靜脈推注蛋白酶體功能蛋白酶體功能Velcade作用強(qiáng)效、可逆抑制蛋白酶體直接引起腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞NFxB途徑的活性抑制MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附抑制106生成及其在細(xì)胞間的傳導(dǎo)抑制血管生成素生成、表達(dá)抑制其他一些與細(xì)胞凋亡相關(guān)的因子的表達(dá)、作用蛋白酶體(Proteasome)是一種具有多種催化功能的酶復(fù)合體，主要功能是降解蛋白質(zhì)。底物包括信號(hào)分子、腫瘤抑制因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、轉(zhuǎn)錄因子、抗凋亡蛋白等。蛋白泛素化蛋白酶體的底物首先要經(jīng)過泛素化酶作用，將聚合泛素鏈與靶蛋白結(jié)合，這種蛋白質(zhì)才可被蛋白酶體識(shí)別，降解。VelcadeVelcade作用位點(diǎn)VelcadeVelcade作用位點(diǎn)泛素蛋白酶體代謝通路泛素蛋白酶體代謝通路UbUbUbPeptides1、UbUbUbPeptides26SProteasomefHMrComplex

Velcade與蛋白酶體內(nèi)部胰凝乳蛋白酶結(jié)合，抑制蛋白酶體對(duì)DB的降解。

的作用IxB與NFxB結(jié)合形成復(fù)合物，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，DB被泛素化，復(fù)合物進(jìn)入蛋白酶體，釋放NFxB,后者進(jìn)入細(xì)胞核。NFxB的作用NFxB能激活大量基因轉(zhuǎn)錄：生長(zhǎng)因子、血管生成因子、細(xì)胞粘附分子、抗凋亡因子。NFxB啟動(dòng)多條促增殖、生長(zhǎng)途徑，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)視、逃避放、化療。IkoUbiquitinIL-600oOVEGFMM與NFxB骨髓瘤是高度依賴NFxB的惡性腫瘤體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物荷瘤實(shí)驗(yàn)證明Velcade對(duì)MM有治療作用SUMMIT實(shí)驗(yàn)■202例復(fù)發(fā)MM■Velcade1.3mg/m2■Velcade1.3mg/m22次/周X2周間隔1周個(gè)療程■CR(IF-)4%CR(IF+)6%PR 17%MR 8%OR 35%平均生存17m

APEX實(shí)驗(yàn)■669例復(fù)發(fā)/難治MMVelcadeM疾病進(jìn)展時(shí)間 5.7月HD-Dex組3?HD-Dex組