醫(yī)藥及中間體

醫(yī)藥及中間體第一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體二、抗真菌藥物的分類

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將常用抗真菌藥分為以下幾類：

1.抗生素類：灰黃霉素、兩性霉素B。

2.唑類（1）咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。（2）三唑類：氟康唑、伊曲康唑等。

3.嘧啶類：氟胞嘧啶。

4.烯丙胺類：特比萘芬。

5.中草藥：大蒜素、土槿皮。

第二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體兩性酶素兩性酶素

5-Fucitosine特比萘酚

克霉素

益康唑

益康唑益康唑

益康唑益康唑咪康唑第三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體

酮康唑

伊曲康唑

氟康唑

伏立康唑

第四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體三、唑類抗真菌藥物的構(gòu)—效學(xué)特征唑類抗真菌藥物作為羊毛甾醇14α-去甲基化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中必須具有三種基團(tuán)：（1）能與酶活性位點(diǎn)血紅素輔基螯合的特定基團(tuán)。例如，咪唑環(huán)的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成鍵電子對(duì)能與血紅素輔基Fe原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)性抑制靶酶活性。（2）能與酶活性位點(diǎn)疏水空穴結(jié)合的專一疏水基團(tuán)。例如，氮唑類抗真菌藥物中的苯環(huán)結(jié)構(gòu)。（3）能與酶活性位點(diǎn)及底物進(jìn)出通道殘基作用的基團(tuán)。例如，酮康唑和伊曲康唑結(jié)構(gòu)中的縮酮結(jié)構(gòu)，以及氟康唑和伏立康唑中羥基。第五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第三章：醫(yī)藥及其中間體四、唑類抗真菌藥物的合成1、伏立康唑第六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體2、氟康唑3、拉諾康唑，化學(xué)名為(±)-(E)-2-(1-咪唑基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]乙腈第七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑單分子結(jié)構(gòu)橢球圖拉諾康唑晶體中分子內(nèi)氫鍵作用圖

第八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑?yàn)閱涡本?，所屬空間群為P21/n，精修的最后結(jié)果S=1.068，R1=0.0593，wR2=0.1508，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最終殘余電子密度的最高峰為0.99e/，最低谷為-0.48e/。其中苯環(huán)和咪唑環(huán)形成的二面角是12.03(4)°第九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑異構(gòu)體單分子結(jié)構(gòu)橢球圖拉諾康唑異構(gòu)體晶體中分子內(nèi)氫鍵作用圖

第十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體拉諾康唑異構(gòu)體為單斜晶系，所屬空間群為P21/c，精修的最后結(jié)果S=1.028，R1=0.0444，wR2=0.1237，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最終殘余電子密度的最高峰為0.27e/，最低谷為-0.27e/。其中苯環(huán)和咪唑環(huán)形成的二面角是75.31(4)°第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.7抗過(guò)敏和抗?jié)兯?.7.1概述過(guò)敏性疾病及消化道潰瘍兩類疾病均與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺（Histamine）有關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)組胺受體有H1受體、H2受體、H3受體三種亞型，H1受體拮抗劑臨床上用作抗過(guò)敏藥，H2受體拮抗劑臨床上用作抗?jié)兯帯ＥR床使用的抗過(guò)敏藥主要是H1受體拮抗劑，其他較新的類型有過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑、白三烯拮抗劑以及激肽拮抗劑。

第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.7.2H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等。（一）乙二胺類乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為Ar’Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一個(gè)用于臨床的藥物是安體根（Antergen）。對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的H1受體拮抗劑，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，將乙二胺類藥物的兩個(gè)氮原子再用一個(gè)乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物，也具有抗過(guò)敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用強(qiáng)而持久，且無(wú)鎮(zhèn)靜作用。芬苯扎胺西替利嗪第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體（二）氨基醚類用Ar′Ar-CHO置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得氨基醚類藥物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。為臨床常用的H1受體拮抗劑，除用作抗過(guò)敏藥外，也用于抗暈動(dòng)病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate，乘暈寧）是常用的抗暈動(dòng)病藥物。苯海拉明第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體（三）丙胺類用Ar′Ar-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如非尼那敏（Pheniramine）等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。非尼那敏第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體（四）三環(huán)類將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個(gè)芳雜環(huán)通過(guò)一個(gè)或二個(gè)原子聯(lián)接所得的化合物，也具有抗H1受體活性，從而得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。例如異丙嗪（Promethazine）、氯雷他定（Loratadine）等。氯雷他定對(duì)外周H1受體有很高的親和力，而對(duì)中樞受體的作用很低，為三環(huán)類無(wú)嗜睡作用的抗組胺藥物。異丙嗪氯雷他定第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體（五）H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、H1受體拮抗劑屬競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2其中Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N（乙二胺類）、O（氨基醚類）、或C（丙胺類），n通常為2.芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過(guò)敏藥物。

2、芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm，即大約為兩個(gè)碳原子的距離，縮短或延長(zhǎng)這個(gè)長(zhǎng)度都將引起話性的降低。3、藥物結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個(gè)要求。4、許多H1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順?lè)串悩?gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。

第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8抗腫瘤藥物惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療的化學(xué)治療，但很大程度上仍然以化學(xué)治療為主。根據(jù)作用原理和來(lái)源，抗腫瘤藥可分為烷化劑、抗代謝藥物、天然抗腫瘤藥物以及抗腫瘤金屬化合物等。第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.1烷化劑烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，抗腫瘤活性強(qiáng)。但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制，有較嚴(yán)重的毒副作用。烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體

一、氮芥類氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式：

R=脂烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。

氮芥類藥物作用機(jī)制脂肪氮芥堿性較強(qiáng)，在生理pH時(shí)，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)，氮芥類主要通過(guò)在DNA上鳥(niǎo)嘌呤結(jié)構(gòu)中7位發(fā)生烷劑化，與DNA交聯(lián)，使DNA失活。芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)。第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體

二、乙撐亞胺類氮芥類藥物是通過(guò)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成乙撐亞胺中間體發(fā)揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷酰胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小毒性，用于臨床的例如替哌（Tepa）用于治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內(nèi)代謝成替哌而發(fā)揮作用，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。替哌塞替派第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體三、甲磺酸酯類及多元醇類甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團(tuán)，生成碳正離子或與生物大分子發(fā)生親核取代反應(yīng)進(jìn)行烷基化，例如白消安（Busulfan）化學(xué)名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療。臨床應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)形成雙環(huán)氧化物而產(chǎn)生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇等。白消安第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體

四、亞硝基脲類亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)

N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在體內(nèi)分解生成親電性基團(tuán)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)。此類藥物有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發(fā)性骨髓抑制。用于臨床的例如卡莫司汀、洛莫司?。ōh(huán)己亞硝脲），司莫司?。篆h(huán)亞硝脲）等。卡莫司汀第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體

五、三氮烯咪唑類三氮烯咪唑類也屬烷化劑，例如達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）化學(xué)名為5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩(wěn)定。在體內(nèi)代謝產(chǎn)生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治療。達(dá)卡巴嗪第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體

六、肼類肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化學(xué)名為N-異丙基--（2-甲基肼基）-對(duì)甲苯甲酰胺鹽酸鹽。經(jīng)體內(nèi)代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對(duì)DNA進(jìn)行烷基化從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。鹽酸丙卡巴肼第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.2抗代謝抗腫瘤藥干擾正常代謝反應(yīng)進(jìn)行的物質(zhì)稱為抗代謝物。臨床應(yīng)用的抗代謝抗腫瘤藥是葉酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在體內(nèi)通過(guò)抑制生物合成酶；或摻入生物大分子合成，形成偽大分子，干擾核酸的生物合成，使腫瘤細(xì)胞喪失功能而死亡?？勾x物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的，在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)生物作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2.這種改變應(yīng)用了電子等排原理?？勾x抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物。第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體一、嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于臨床的藥物例如氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生物。鹽酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）是胞嘧啶衍生物。鹽酸阿糖胞苷第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體二、嘌呤拮抗物巰嘌呤（6-Mercaptopurine）化學(xué)結(jié)構(gòu)與黃嘌呤類似，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成，可用于各種急性白血病的治療。巰嘌呤第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體三、葉酸拮抗物

葉酸是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時(shí)白細(xì)胞減少，因此葉酸拮抗物可用于治療急性白血病。用于臨床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，對(duì)酶的抑制幾乎是不可逆的，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。甲氨喋呤第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.3天然抗腫瘤藥物一、喜樹(shù)堿（Camptothecin）是從中國(guó)特有珙桐科植物喜樹(shù)中分離得到的兩種生物堿，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，對(duì)肝癌、大腸癌、白血病等有效，但副作用較大。喜樹(shù)堿10-羥基喜樹(shù)堿9-氨基喜樹(shù)堿第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體二、長(zhǎng)春堿（Vinblastine，VLB）由夾竹桃科植物長(zhǎng)春花分離得到，主要有長(zhǎng)春新堿（Vincristine，VCR）以及長(zhǎng)春堿（Vinblastine，VLB）。臨床主要用于治療各種實(shí)體瘤；長(zhǎng)春新堿（Vincristine，VCR）用于急性及慢性白血病等。對(duì)長(zhǎng)春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，脫去羥基得長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine，NRB）。長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春瑞濱第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體三、鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒（Podophyllotoxin）是由喜馬拉雅鬼臼的根基中提取的一種生物堿，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于臨床，它的半合成衍生物依托泊苷（Etoposide，VP-16）、替尼泊苷（Teniposide，VM-26）用于臨床。鬼臼毒依托泊苷第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體（四）紫杉醇（Paclitaxel）從紅豆杉的樹(shù)皮和樹(shù)葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。經(jīng)10位脫乙酰和側(cè)鏈以叔丁氧基取代苯基得多烯紫杉醇。

紫杉醇多烯紫杉醇第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.3抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素（AnticancerAntibiotics）是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。主要有多肽類和蒽醌類。

蒽醌類阿霉素（Adriamycin，多柔比星）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類抗生素，結(jié)構(gòu)中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的抗瘤譜廣，對(duì)急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實(shí)體瘤有效，但對(duì)心臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療。也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心臟毒性低于阿霉素。

第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.8.4抗腫瘤金屬配合物順鉑（Cisplatin）是最早用于臨床的金屬鉑配合物抗腫瘤藥，不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，腎臟毒性、骨髓抑制、聽(tīng)神經(jīng)毒性。為減小毒副反應(yīng)，發(fā)展了第二代鉑配合物抗腫瘤藥，例如卡鉑（Carboplatin）腎臟毒性、神經(jīng)毒性較順鉑低，骨髓抑制相等或略高。順鉑卡鉑第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性結(jié)構(gòu)藥物和特異性結(jié)構(gòu)藥物。前者的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少，主要受理化性質(zhì)影響。大多數(shù)藥物屬于后一類型，其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)相互關(guān)聯(lián)，并與物定受體的相互作用有關(guān)。決定藥效的主要因素有二：（1）藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（2）藥物和受體相互作用，形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。依賴于藥物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，但也受代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。6.9.1藥物的基本結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)改造用相似的藥物結(jié)構(gòu)也多相似。在構(gòu)效關(guān)系研究中，對(duì)具有相同藥理作用的藥物，剖析其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)。基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性?；窘Y(jié)構(gòu)的確定卻有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.2理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響理化性質(zhì)影響非特異性結(jié)構(gòu)藥物的活性，起主導(dǎo)作用。特異性結(jié)構(gòu)藥物的活性取決于其與受體結(jié)合能力，也取決于其能否到達(dá)作用部位的性質(zhì)。藥物到達(dá)作用部位必須通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其通過(guò)能力有賴于藥物的理化性質(zhì)及其分子結(jié)構(gòu)。一、溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需有一定的水溶性（又稱親水性或疏脂性）。通過(guò)脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，需有一定的脂溶性（又稱親脂性或疏水性）。脂溶性和水溶性的相對(duì)大小一般以脂水分配系數(shù)表示。即化合物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw，因P值效大，常用lgP。引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過(guò)血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能顯示最好效用。第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體二、解離度對(duì)藥效的影響多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，因此其離子型和非離子型（分子型）同時(shí)存在。藥物常以分子型通過(guò)生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生靜電引力，進(jìn)行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過(guò)脂質(zhì)的細(xì)胞膜，（2）細(xì)胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的組成部分氨基酸可解離為羧基負(fù)離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運(yùn)行。弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。酸類：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]堿類：pKa=pH+lg[RNH3+]/[RNH2]弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物則相反。第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.3電子密度分布和官能團(tuán)對(duì)藥效的影響酶的蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)的電子密度分布是不均勻的，藥物分子的電子如相反地適合酶蛋白分子的電荷分布，則有利于相互結(jié)合，形成復(fù)合物。藥物多在體液內(nèi)解離成離子而起作用。由于藥物離受體尚有一定距離時(shí)首先依靠電荷間的相互吸引而靠近，再經(jīng)氫鍵、范德華力等相互結(jié)合。機(jī)體蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)多在7以下，在生理情況下，多以陰離子的型式存在，與外界陽(yáng)離子的引力強(qiáng)，與陰離子的作用較弱，因而具有強(qiáng)烈藥理作用的藥物大多是堿性物質(zhì)或其鹽類。微生物堿即顯示強(qiáng)的藥理作用或毒性；而苯甲酸等雖劑量較大，毒性也較低。多數(shù)藥物分子中，常有一個(gè)原子和多個(gè)電負(fù)性原子或基團(tuán)相連，使其電子密度降低較多，帶有較強(qiáng)部分正電荷，在分子中形成一個(gè)正電中心。能與受體的負(fù)電區(qū)域相互吸引，形成牢固的復(fù)合物，而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。在藥物的構(gòu)效關(guān)系研究中，從整體分子結(jié)構(gòu)分析，可以認(rèn)定顯效結(jié)構(gòu)、潛效結(jié)構(gòu)、代謝易變部分和載體部分等等。一些特定基團(tuán)的轉(zhuǎn)換使整體分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，可影響與受體或酶的結(jié)合，于是發(fā)生激動(dòng)劑變?yōu)檗卓箘x物變?yōu)榭勾x物等。基團(tuán)的改變又可改變理化性質(zhì)，影響轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，使生物活性也有改變。第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.4引入功能基對(duì)活性的影響一、烴基引入:引入烴基可增大脂溶性和增加位阻使基團(tuán)的穩(wěn)定性增加。二、鹵素的作用鹵素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。三、羥基和巰基的影響引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，使水溶性增加，生物活性也隨之改變。取代在脂肪鏈上的羥基，常使活性和毒性下降；取代在芳環(huán)上時(shí)，有利于和受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，則使活性和毒性均增高。當(dāng)羥基?；甚セ驘N化成醚，其α活性多降低。巰基形成氫鍵的能力較羥基低，引入巰基時(shí)，對(duì)水溶性的影響小，脂溶性較相應(yīng)的醇高，比醇易于吸收。巰基易被氧化形成二硫鍵，二硫鍵也易被還原成巰基。巰基化合物又易與雙鍵，主要與，α,β-不飽和酮加成。也易與金屬離子生成硫醇鹽，并可與一些酶的吡啶環(huán)生成復(fù)合物，因此對(duì)代謝的影響顯著。第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體四、醚基和硫基的影響醚中氧的孤電子對(duì)能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過(guò)生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對(duì)生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，則會(huì)對(duì)活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體五、磺酸、羧酸和酯的影響磺酸的水溶性和電離度很大，僅有磺酸基的化合物無(wú)生物活性。為了增加水溶性，有時(shí)引入磺酸基。羧酸的水溶性和解離度較磺酸低。羧基成鹽可增加水溶性，生物活性一般下降。但解離度小的羧基與受體的一定堿性基團(tuán)結(jié)合，能增強(qiáng)生物活性。一些氨基酸可主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)生物膜，可利用氨基酸為載體，將一些活性結(jié)構(gòu)部分和氨基酸拼合，形成轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律近似于氨基酸的藥物，以更好地發(fā)揮作用。羧酸成酯，不能解離，脂溶性增大，易被吸收。酸基是電負(fù)性基團(tuán)，易與受體的正電部分結(jié)合，其生物活性也較強(qiáng)。第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體六、酰胺的影響肽為酰胺結(jié)構(gòu)，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。β-內(nèi)酰胺類抗生素和多肽類的胰島素、加壓素等顯示獨(dú)特的生物活性。酰胺和酯存在共軛，其立體形狀均近似于平面結(jié)構(gòu)，并為電負(fù)性基團(tuán)，彼此是電子等排體。以酰胺代替酯，生物活性一般無(wú)大改變。七、胺類的影響胺具堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)發(fā)生作用。在生理環(huán)境下胺還易于形成銨離子，可與受體的負(fù)電部位靜電相互作用。氮原子又參與氫鍵形成，易與多種受體部位結(jié)合。因此胺類可顯示多種生物活性。一般伯胺的活性較高，仲胺次之叔胺最低。季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強(qiáng)。但水溶性大，不易通過(guò)生物膜和血腦屏障，以致口服吸收不良，也無(wú)中樞作用。第四十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第六章：醫(yī)藥及其中間體6.9.5鍵合特性對(duì)藥效的影響藥物對(duì)機(jī)體的作用可認(rèn)為是藥物和受體分子之間的物理相互作用（締合）和化學(xué)反應(yīng)（成鍵）所引起。一般要通過(guò)范德華力、氫鍵、疏水結(jié)合、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、靜電相互作用（離子偶極之間、偶極偶極之間和離子鍵）和共價(jià)鍵等形式。范德華力是在分子充分接近時(shí)產(chǎn)生，一個(gè)苯環(huán)與受體平面區(qū)結(jié)合可產(chǎn)生相當(dāng)于一個(gè)氫鍵的力。一、氫鍵形成對(duì)藥效的影響具有孤對(duì)電子的O、N、S、F、Cl等原子可和與C、N、O、F等共價(jià)結(jié)合的H形成氫鍵，鍵能約為共價(jià)鍵的十分之一，其鍵能由靜電引力、誘導(dǎo)極化引力