醫(yī)療機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)培訓(xùn)PPT課件AASLD乙肝指南（慢性HBV感染現(xiàn)狀、乙肝新藥研發(fā)方向）

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乙肝指南更新目錄2展望：乙肝新藥研發(fā)方向亮點(diǎn)：xAASLD指南更新簡(jiǎn)介：慢性HBV感染現(xiàn)狀簡(jiǎn)介：慢性HBV感染現(xiàn)狀xxxx年世界肝炎日主題：檢測(cè)治療肝炎3.25億慢性乙肝+丙肝超過(guò)90%乙肝新發(fā)病例是母嬰傳播60%以上的肝癌是由于沒(méi)有及時(shí)檢測(cè)和

治療乙肝和丙肝所致HBV感染仍然是一個(gè)全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題51SchweitzerA,HornJ,MikolajczykRT,etal.EstimationsofworldwideprevalenceofchronichepatitisBvirusinfection:asystematicreviewofdatapublishedbetween1965and2013.Lancet.2015Oct17;386(10003):1546-55.全球HBsAg流行情況（1965-2013））62GBD2016CausesofDeathCollaborators.Global,regional,andnationalage-sexspecificmortalityfor264causesofdeath,1980-2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016.Lancet.2017Sep16;390(10100):1151-1210.doi:10.1016/S0140-6736(17)32152-9.肝硬化死亡（1,221,000）酒精性肝病其他原因酒精性肝病其他原因HCC死亡（818,000）全球范圍內(nèi)，HBV是肝硬化和肝癌死亡的主要原因全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC死亡患者中，由HBV感染引起的比例分別為29%和42%我國(guó)數(shù)據(jù)

2014年全國(guó)1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%1~4歲

0.32%5~14歲

0.94%15~29歲

4.38%中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.2015AASLD指南是什么？xxxxAASLD指南2016AASLD指南2009AASLD指南AASLD（美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)）于1950年3月在伊利諾伊州注冊(cè)成立，每年召開(kāi)一次年會(huì)，參會(huì)代表近萬(wàn)人，擁有兩本影響力非常大的雜志《Hepatology》和《LiverTransplantation》。發(fā)布的乙肝指南為四大指南之一。（EASL,APASL,AASLD,中國(guó)）2017Oct：WashingtonDC；xxxxNov：SanFrancisco

xxxx年2月5日發(fā)表于AASLD官方雜志《Hepatology》：(UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentofChronicHepatitisB:AASLDxxxxHepatitisBGuidance），《慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷、治療更新：AASLDxxxx乙型肝炎指導(dǎo)意見(jiàn)》，簡(jiǎn)稱(chēng)xxxx版指南。xxxx版指南是對(duì)2016版AASLD乙肝指南(guidelines)的完善，以及對(duì)2009年來(lái)系列HBV指南的更新。xxxx年版指南包括以下幾個(gè)部分：①2016年版指南公布后的治療進(jìn)展（特別是替諾福韋艾拉酚胺TAF的應(yīng)用）；②篩查、咨詢(xún)和預(yù)防建議；③特定病毒學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)建議；④未治療患者的監(jiān)測(cè)建議；⑤特殊類(lèi)型乙肝患者的治療建議，包括急性乙肝。亮點(diǎn)：xxxxAASLD乙肝指南更新1乙型肝炎篩查的推薦意見(jiàn)1篩查應(yīng)同時(shí)檢測(cè)HBsAg和抗-HBs。2篩查人群包括：出生在血清HBsAg陽(yáng)性率≥2%的國(guó)家的所有人；父母出生于HBV高流行地區(qū)（≥8%）且在嬰兒時(shí)期未接種疫苗的美國(guó)出生人群；孕婦；需要接受免疫抑制劑治療的人群；以及其他高危人群。3篩查的人群中，抗-HBs陰性者應(yīng)接種疫苗。4通常不推薦篩查抗-HBc以判斷既往感染，但對(duì)HIV感染者、將接受抗HCV治療、抗癌治療、免疫抑制劑治療、腎臟透析的患者以及獻(xiàn)血（或器官捐獻(xiàn)）的人群而言，篩查抗-HBc至關(guān)重要。2HBsAg陽(yáng)性人群咨詢(xún)服務(wù)的推薦意見(jiàn)1需告知HBsAg陽(yáng)性人群避免將HBV傳播給他人的相關(guān)知識(shí)。2針對(duì)HBsAg陽(yáng)性的醫(yī)護(hù)人員及學(xué)生：（1）不能因患有乙型肝炎而被排除在培訓(xùn)和執(zhí)業(yè)之外。（2）HBsAg陽(yáng)性的醫(yī)護(hù)人員和學(xué)生，其血清HBVDNA＞1,000IU/mL，則不應(yīng)從事具有暴露傾向的操作；但若血清HBVDNA降低并維持在1,000IU/mL以下，則可進(jìn)行具有暴露傾向的操作。3HBV感染者應(yīng)禁止或限制飲酒。4建議控制體重并治療代謝相關(guān)并發(fā)癥（包括控制血糖及血脂異常），以預(yù)防并發(fā)代謝綜合征和脂肪肝。133HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性人群咨詢(xún)服務(wù)推薦意見(jiàn)1不推薦常規(guī)篩查抗-HBc，但HIV感染者、將接受抗HCV治療和免疫抑制劑治療的人群除外。2抗-HBc陽(yáng)性、HBsAg陰性人群通過(guò)性接觸或親密接觸途徑均無(wú)傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)。3單純抗-HBc陽(yáng)性者和來(lái)自HBV低流行地區(qū)應(yīng)接種全系列的乙肝疫苗。4單純抗-HBc陽(yáng)性且有感染乙型肝炎危險(xiǎn)因素者不推薦接種疫苗，除非他們合并HIV感染或免疫不全。144孕婦咨詢(xún)服務(wù)的推薦意見(jiàn)1妊娠期接種乙肝疫苗是安全的，無(wú)HBV免疫或未感染HBV的孕婦應(yīng)接種疫苗；2HBsAg陽(yáng)性的孕婦應(yīng)補(bǔ)充檢查（如ALT、HBVDNA，如有指征行影像學(xué)篩查HCC）并確定是否需抗病毒治療；3符合標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療指征的婦女應(yīng)接受治療。不符合標(biāo)準(zhǔn)治療指征但孕中期HBVDNA＞2*105IU/mL的孕婦應(yīng)考慮抗病毒治療，以阻斷母嬰傳播；4未接受抗病毒治療以及分娩時(shí)或產(chǎn)后早期停止抗病毒藥物的HBV感染孕婦，應(yīng)在產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)肝炎復(fù)發(fā)和血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況，應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪以評(píng)估未來(lái)是否需要治療；5高病毒載量的HBsAg陽(yáng)性孕婦行羊水穿刺術(shù)有潛在的母嬰傳播HBV風(fēng)險(xiǎn)；6HBV相關(guān)性肝硬化的孕婦需接受替諾福韋（TDF）治療，以預(yù)防肝硬化失代償。7需評(píng)估HBV感染孕婦性伴侶的HBV感染情況，適時(shí)接種乙肝疫苗。8不禁止母乳喂養(yǎng)。155選擇性應(yīng)用血清學(xué)與病毒學(xué)檢測(cè)方法的推薦意見(jiàn)1定量HBVDNA檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)治療決策至關(guān)重要，包括啟動(dòng)治療以及評(píng)估患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答情況。2HBsAg定量檢測(cè)有助于管理接受聚乙二醇干擾素（peg-IFN）治療的患者，但不推薦用于CHB患者常規(guī)檢測(cè)或隨訪。3對(duì)于考慮應(yīng)用聚乙二醇干擾素（peg-IFN）治療的患者來(lái)說(shuō)，HBV基因型檢測(cè)是有益的，因?yàn)榛駻型和B型患者HBeAg和（或）HBsAg消失率高于基因C型和D型。然而，HBV基因型檢測(cè)不推薦用于CHB患者常規(guī)檢測(cè)或隨訪。4不推薦對(duì)抗病毒初治患者行病毒耐藥檢測(cè)。病毒耐藥檢測(cè)對(duì)抗病毒經(jīng)治患者、經(jīng)NA治療仍有持續(xù)病毒血癥的患者或治療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破的患者是有益的。16乙肝流行病學(xué)特點(diǎn)：中國(guó)以基因C型為主SunbulM.WorldJGastroenterol,2014,20(18):5427-34.6重點(diǎn)：未接受治療的慢性HBV感染者監(jiān)測(cè)推薦意見(jiàn)1慢性乙型肝炎是一種動(dòng)態(tài)性疾病，未接受治療者應(yīng)定期檢測(cè)，以明確治療指征。2ALT持續(xù)正常的HBeAg陽(yáng)性者應(yīng)每隔3-6個(gè)月檢測(cè)一次ALT。若ALT水平高于正常值上限，則應(yīng)加強(qiáng)ALT和HBVDNA檢測(cè)的頻率；應(yīng)每隔6-12個(gè)月檢測(cè)一次HBeAg。3HBVDNA＞2*104IU/mL且ALT<2ULN（女性＜50U/L，男性＜70U/L）的HBeAg陽(yáng)性者，HBVDNA＞2*103IU/mL且ALT在1-2ULN的HBeAg陰性者；尤其是年齡>40歲者，應(yīng)行肝活檢，以評(píng)估肝臟組織學(xué)病變的嚴(yán)重程度。4肝活檢是同時(shí)評(píng)估肝纖維化和肝臟炎癥的唯一方法。若活檢提示中度或重度炎癥（A2或A3）或顯著肝纖維化（≥F2），則建議治療。5評(píng)估纖維化的替代方法包括彈性成像（首選）和肝纖維化生物學(xué)標(biāo)志物（如：FIB-4/FibroTest?）。若這些非侵入性檢查提示顯著肝纖維化（≥F2），則建議治療。186HBVDNA＜2*103IU/mL且ALT正常（女性≤25U/L，男性≤35U/L）的HBeAg陰性者，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)后的第一年內(nèi)每隔3個(gè)月檢測(cè)一次ALT和HBVDNA，以確定是否為非活動(dòng)性慢性乙型肝炎，建議此后每隔6-12月檢測(cè)一次ALT和HBVDNA。當(dāng)ALT超過(guò)正常值上限，應(yīng)縮短ALT和HBVDNA監(jiān)測(cè)間隔，每隔3-6個(gè)月一次。7對(duì)于HBVDNA＜2*103IU/mL但ALT升高者，建議檢查其他原因?qū)е碌母闻K疾病，如HCV、HDV、藥物毒性、非酒精性脂肪肝、酒精或自身免疫性肝病等。8非活動(dòng)期慢性乙型肝炎患者應(yīng)每年評(píng)估HBsAg消失情況。9有HCC病史者或感染HBV時(shí)間較長(zhǎng)者（年輕時(shí)即感染HBV的女性＞40歲、男性＞50歲），應(yīng)監(jiān)測(cè)HCC。19肝纖維化非侵襲性診斷基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期FIB4=(年齡xAST)÷(血小板xALT的平方根)可用于肝硬化的評(píng)估。成人中APRI評(píng)分>2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化APRI計(jì)算公式為[(AST/ULN)×100/PLT(10^9/L)]APRI*評(píng)分FIB-4指數(shù)無(wú)創(chuàng)診斷瞬時(shí)彈性成像作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化。指南肯定了肝纖維化非侵襲性診斷方法評(píng)判肝纖維化程度的重要性，更適合臨床推廣FIB-4：(fibrosisindexbasedonthe4factors)7新增：

急性乙型肝炎患者治療的推薦意見(jiàn)1抗病毒治療僅適用于急性肝功能衰竭或病程遷延且重癥的急性乙肝患者，如總膽紅素＞51.3umol/L(或間接膽紅素＞25.7umol/L)、INR＞1.5、肝性腦病或腹水。2抗病毒藥物首選恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)或替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。3確定HBsAg陰性后，方可停用抗病毒藥物；4禁用聚乙二醇干擾素(peg-IFN)。56-12個(gè)月后HBsAg未轉(zhuǎn)陰者可診斷為慢性乙型肝炎，后續(xù)管理參照慢性HBV指南。218免疫活動(dòng)期慢性乙型肝炎患者治療的推薦意見(jiàn)1推薦成年免疫活動(dòng)期患者（HBeAg陽(yáng)性或陰性）行抗病毒治療，以降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2推薦聚乙二醇干擾素（peg-IFN）、恩替卡韋、替諾福韋（TDF）作為成年初治免疫活動(dòng)期患者的首選藥物。3替諾福韋艾拉酚胺（TAF）亦可作為成年初治免疫活動(dòng)期患者的首選藥物。伴有腎功能不全或骨骼相關(guān)疾病或有相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者考慮替諾福韋艾拉酚胺（TAF）或恩替卡韋。肌酐清除率＜15mL/min或腎臟透析患者不建議服用替諾福韋艾拉酚胺（TAF）。4健康成人的ALT正常值上限，男性為29-33U/L，女性為19-25U/L。建議以男性和女性ALT的正常值上限分別為35U/L和25U/L來(lái)指導(dǎo)管理決策。22比較：EASL2017抗病毒指征明顯放寬相對(duì)于我國(guó)指南，EASL2017版指南對(duì)于抗病毒治療的適應(yīng)證明顯放寬：①不再根據(jù)HBeAg陽(yáng)性或陰性來(lái)對(duì)HBVDNA水平提出要求；②我國(guó)指南治療起始時(shí)要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞ULN，均應(yīng)該接受治療；③我國(guó)指南對(duì)于ALT持續(xù)正常，年齡＞30歲，建議行肝活組織檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染患者，ALT水平持續(xù)正常，HBVDNA水平較高，年齡＞30歲，即可以給予治療；④我國(guó)指南對(duì)于ALT持續(xù)正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建議行肝活組織檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同時(shí)有肝外表現(xiàn)的慢性HBV感染者，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，均可以給予治療。

9免疫耐受期慢性乙型肝炎治療的推薦意見(jiàn)1AASLD反對(duì)成年免疫耐受期慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療。2免疫耐受狀態(tài)應(yīng)依據(jù)ALT水平定義；ALT的正常值上限男性為35U/L，女性為25U/L，而不應(yīng)參考所在地實(shí)驗(yàn)室ALT的正常值上限。（2015版指南：男性30U,女性19U）3建議成年免疫耐受期慢性乙型肝炎患者應(yīng)至少每隔6個(gè)月檢測(cè)一次ALT水平。4建議特定人群（40歲以上伴ALT正常、HBVDNA>1*106IU/mL以及肝組織病理學(xué)提示顯著炎癥壞死或纖維化）行抗病毒治療。24比較：2017EASL指南對(duì)CHB分期新命名EASL.JHepatol.2017Apr18.piiS0168-8278(17)30185-X.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1)167-85.

2017版2012版HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陰性慢性HBV感染25命名變化10NA停藥建議26NA治療期間發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期無(wú)肝硬化的CHB患者，應(yīng)至少鞏固12個(gè)月的治療，方可考慮停藥。無(wú)肝硬化HBeAg陰性免疫活動(dòng)期的成年CHB患者，建議無(wú)期限的抗病毒治療有肝硬化的成年CHB患者，建議無(wú)期限的抗病毒治療，直至出現(xiàn)高等級(jí)的停藥證據(jù)11NA治療期間腎臟和骨骼疾病風(fēng)險(xiǎn)的推薦意見(jiàn)1由于恩替卡韋和替諾福韋（TDF）所致潛在腎臟和骨骼疾病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，AASLD在這兩種藥物之間無(wú)偏向性推薦意見(jiàn)。2替諾福韋艾拉酚胺（TAF）所致骨骼和腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低于替諾福韋（TDF）。3懷疑替諾福韋（TDF）相關(guān)的腎功能不全和（或）骨損害時(shí)，應(yīng)停用替諾福韋（TDF），根據(jù)已知的耐藥情況，換用替諾福韋艾拉酚胺（TAF）或恩替卡韋。2712肝硬化患者管理的推薦意見(jiàn)1建議成年低水平病毒血癥（<2,000IU/mL）的代償期肝硬化患者接受抗病毒治療，以降低失代償風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需參考ALT水平。2恩替卡韋、替諾福韋（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）為首選抗病毒藥物。3建議HBsAg陽(yáng)性的成年失代償期肝硬化患者接受無(wú)期限的抗病毒治療（推薦恩替卡韋或替諾福韋[TDF]），以降低更嚴(yán)重的肝臟并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而無(wú)需參考HBVDNA水平、HBeAg狀態(tài)或ALT水平。4由于缺乏替諾福韋艾拉酚胺（TAF）在失代償期肝硬化患者中應(yīng)用的相關(guān)研究，因此限制推薦替諾福韋艾拉酚胺（TAF）在此類(lèi)人群中應(yīng)用。然而，對(duì)于合并腎功能不全和（或）骨骼損害的失代償期肝硬化患者，應(yīng)考慮使用替諾福韋艾拉酚胺（TAF）或恩替卡韋。2813妊娠期慢性乙型肝炎管理的推薦意見(jiàn)1推薦HBsAg陽(yáng)性且HBVDNA>2*105IU/mL的孕婦接受抗病毒治療（拉米夫定、替比夫定或替諾福韋[TDF]），以降低圍產(chǎn)期傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)。2替諾福韋艾拉酚胺（TAF）在孕婦中的使用情況未進(jìn)行過(guò)研究，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒注冊(cè)系統(tǒng)中亦缺乏孕婦使用的安全性數(shù)據(jù)。因此，孕婦應(yīng)用替諾福韋艾拉酚胺（TAF）缺乏數(shù)據(jù)支持。3反對(duì)HBsAg陽(yáng)性但HBVDNA≤2*105IU/mL的孕婦接受抗病毒治療（拉米夫定、替比夫定或替諾福韋[TDF]）用于降低圍產(chǎn)期傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)。2914兒童慢性乙型肝炎治療的推薦意見(jiàn)1建議同時(shí)存在ALT升高和HBVDNA陽(yáng)性的2-18歲HBeAg陽(yáng)性?xún)和邮芸共《局委煟詫?shí)現(xiàn)持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的目標(biāo)。2健康兒童的ALT正常值上限并不固定，它受性別、年齡、青春期和BMI影響。有研究建議，嬰兒期后ALT的界值為：女孩為22-31U/L、男孩為25-38U/L，但從慢性乙型肝炎管理以及與成人推薦保持一致的角度出發(fā)，建議兒童ALT正常值上限與成人一致，即男性為35U/L、女性為25U/L，以指導(dǎo)管理決策。3干擾素-α-2b（IFN-α-2b）獲批用于1歲以上兒童。拉米夫定和恩替卡韋獲批用于2歲以上兒童。聚乙二醇干擾素-α-2a（peg-IFN-α-2a）未獲批用于CHB兒童，但獲批用于5歲以上慢性丙型肝炎兒童，替諾福韋（TDF）獲批用于12歲以上兒童。4未進(jìn)行兒童應(yīng)用替諾福韋艾拉酚胺（TAF）治療的相關(guān)研究。5反對(duì)ALT持續(xù)正常（無(wú)論HBVDNA水平）的2-18歲HBeAg陽(yáng)性?xún)和共《局委煛?031展望：乙肝新藥研發(fā)展望：慢性乙肝治療新的篇章328ZoulimF,DurantelD.AntiviraltherapiesandprospectsforacureofchronichepatitisB.ColdSpringHarbPerspectMed.2015Apr1;5(4).pii:a021501.doi:10.1101/cshperspect.a021501.ImmunemodulationTLR7and9agonistsT-cellVaccinesPD-1/PD-L1blockadeEntryinhibitorsMyrcludexCyclosporineEzetimibeHBV新的治療手