COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

（優(yōu)選）COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床(Chuang)應(yīng)用第一頁(yè)，共三十九頁(yè)。術(shù)后鎮(zhèn)痛(Tong)需要考慮的問(wèn)題第二頁(yè)，共三十九頁(yè)。一(Yi)、手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加,引發(fā)痛覺超敏EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNFIL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾

--痛覺過(guò)敏區(qū)域超過(guò)損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在第三頁(yè)，共三十九頁(yè)。抑制中間神(Shen)經(jīng)元活動(dòng)依賴性過(guò)程中間神經(jīng)元功能

興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動(dòng)性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa++SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2(–)PGE2Na+PPGE2(–)甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2中樞(脊髓)痛覺敏化第四頁(yè)，共三十九頁(yè)。COX-2表(Biao)達(dá)上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后爪炎癥:COX-2mRNA增加呈時(shí)間依賴性同側(cè)誘導(dǎo)第6h最強(qiáng)烈對(duì)側(cè)在第6h較少，但在12&24h與同側(cè)相近實(shí)驗(yàn)動(dòng)物炎癥手爪部位mRNA增加最多腰及頸部脊髓mRNA表達(dá)相當(dāng)丘腦在第6h持續(xù)增加(12倍)Samadetal(2001)Nature,410;471-475第五頁(yè)，共三十九頁(yè)。二、阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺(Jue)超敏可見于：術(shù)中阿片類藥物如瑞芬太尼用量過(guò)多術(shù)后短期阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物治療慢性疼痛第六頁(yè)，共三十九頁(yè)。神經(jīng)元能鑒(Jian)別并傳導(dǎo)傷害性疼痛，證實(shí)了其“可塑性”

改變功能或化學(xué)結(jié)構(gòu)提高對(duì)反復(fù)疼痛刺激的反應(yīng)度提高對(duì)傷害性感受的靈敏度 疼痛強(qiáng)度10

86420正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度痛覺過(guò)敏痛覺過(guò)敏：對(duì)傷害性性刺激的敏感性增強(qiáng)痛覺異常：非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛感受痛覺異常三、神經(jīng)可塑性損傷第七頁(yè)，共三十九頁(yè)。四、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛(Tong)可能帶來(lái)的神經(jīng)損傷

五、非選擇性NSAIDs的副作用第八頁(yè)，共三十九頁(yè)。COX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用(Yong)？

有何特點(diǎn)？第九頁(yè)，共三十九頁(yè)。超前鎮(zhèn)痛的定義為阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞及傳導(dǎo)的一種鎮(zhèn)痛治療方法。并不特指在“切皮前”所給予的鎮(zhèn)痛，而應(yīng)指在圍術(shù)期通過(guò)減少有害刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏感化，以抑制神經(jīng)可塑性變化,從而達(dá)到創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的。普通意義上的鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛的效應(yīng)不同表現(xiàn)(Xian)在鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間上有差異,一般認(rèn)為鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間須明顯超過(guò)其藥理作用時(shí)間,才能說(shuō)明其超前鎮(zhèn)痛的效果。

第十頁(yè)，共三十九頁(yè)。生理刺(Ci)激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎癥刺激誘導(dǎo)型COX-2PGI2PGE2炎癥小腸血小板胃腎巨噬細(xì)胞白細(xì)胞成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞COX-1與COX-2的生理與病理作用血凝塊胃保護(hù)腎功能疼痛、發(fā)熱、腫脹第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子(Zi)通道組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNFIL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾

--痛覺過(guò)敏區(qū)域超過(guò)損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX-2抑制劑阻斷/削弱外周痛覺超敏COX-2抑制劑第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。抑制(Zhi)中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過(guò)程中間神經(jīng)元功能

興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動(dòng)性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa++SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2(–)PGE2Na+PPGE2(–)甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2COX-2抑制劑阻斷/削弱中樞(脊髓)痛覺敏化COX-2抑制劑第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。COX-2抑制(Zhi)劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng)第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。選擇性COX-2抑(Yi)制劑塞來(lái)昔布COX-2選擇性--375Cmax--2.8hT?--11.8h無(wú)活性代謝產(chǎn)物200mg持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間(3-4h)鎮(zhèn)痛療效與阿司匹林650mg相當(dāng),弱于布洛芬400mg(口腔外科)200mgtid優(yōu)于氫可酮10mg/對(duì)乙酰氨基酚1000mg(骨科手術(shù))帕瑞昔布鈉生物利用度100%活性代謝產(chǎn)物伐地昔布起效迅速：7-13分鐘T?

帕瑞昔布=2-3hT?

伐地昔布=9-11h持續(xù)有效時(shí)間12-24h第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。帕(Pa)瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH

3COCH

2

C

H

3Na+ONSO2NH2CH3活性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇水解帕瑞昔布(前體藥物)磺胺葡萄糖醛酸肝臟酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP3A4CYP2C9第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。COX-2抑(Yi)制藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)早期研究：口服塞來(lái)昔布和羅非昔布作為術(shù)前用藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估。膝關(guān)節(jié)鏡半月板切除術(shù)病人：術(shù)前1h口服羅非昔布50mg的術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間（803±536min），比術(shù)畢給予同樣劑量（461±344min）或安慰劑（318±108min）者明顯較長(zhǎng)，術(shù)前組在整個(gè)術(shù)后期間的運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分比較低，減少了術(shù)后24h阿片類藥的使用第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。COX-2抑制劑的中樞(Shu)鎮(zhèn)痛作用第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)。33例接受下肢血管成形術(shù)的患者：帕瑞昔布40mg或酮咯酸30mg或生理(Li)鹽水,所有患者術(shù)后均可應(yīng)用芬太尼進(jìn)行補(bǔ)充鎮(zhèn)痛,測(cè)定患者給藥后腦脊液中PGE2的濃度變化,并評(píng)估其鎮(zhèn)痛療效。結(jié)果：與非選擇性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可顯著降低腦脊液PGE2濃度,完善術(shù)后鎮(zhèn)痛。第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)。手術(shù)開始后時(shí)(Shi)間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)RuebenS.etal,Anesthesiology2006注射給藥安慰劑酮硌酸帕瑞昔布術(shù)后1小時(shí)第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)。Cox-2抑制劑用于術(shù)(Shu)后鎮(zhèn)痛的效果第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)?？谕?Wai)科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)帕瑞昔布20mgIM(n=51)帕瑞昔布40mgIV(n=51)帕瑞昔布20mgIV(n=50)帕瑞昔布40mgIM(n=50)2時(shí)間(小時(shí))疼痛強(qiáng)度差別平均值02468101214162224-0.501安慰劑(n=51)酮咯酸60mgIM(n=51)第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。子宮切除(Chu)術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡4mgIV(n=42)疼痛強(qiáng)度差別平均值024681012141622240123安慰劑(n=42)帕瑞昔布20mgIV(n=39)帕瑞昔布40mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=41)時(shí)間(小時(shí))第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。婦產(chǎn)科剖腹(Fu)術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)1.SnabesMCetal.ACOG.2005.

2.Dataonfile.ClinicalStudy068,January15,2004.PfizerInc.,NewYork,NY.安慰劑+阿片類藥物PRN(n=200/194,第2/3天)帕瑞昔布20mgIVbid+阿片類藥物PRN(n=211/204,第2/3天)總疼痛強(qiáng)度平均值01020304050第2天第3天P<0.001P<0.001第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。婦科剖腹(Fu)術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)BartonSF,etal.Anesthesiology.2002;97:310*P<0.05vs嗎啡4mgIV帕瑞昔布40mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=41)嗎啡4mgIV(n=42)安慰劑(n=42)給藥后時(shí)間(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*********總疼痛強(qiáng)度差別平均值第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。*P<0.05治療組vs安慰劑§P<0.05特(Te)耐/丙帕他莫vs單用丙帕他莫

IIP<0.05特耐vs丙帕他莫手術(shù)后時(shí)間(hs)Camuetal,ESA2006全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(靜息痛)疼痛強(qiáng)度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 3236 404448*§**§*§*§*§*§*§§*II§*II*II*IIIIIIII*§403020100帕瑞昔布(n=72)帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰劑(n=38)第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效(Xiao)應(yīng)(運(yùn)動(dòng)痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰劑#P<0.001帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑§P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫Delvauxetal,2004#*§丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)0510152025303540455055疼痛強(qiáng)度VAS評(píng)分(mm)帕瑞昔布組(n=71)第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)48h累計(jì)嗎啡消(Xiao)耗量Delvauxetal,2004**P<0.001(帕瑞昔布vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)*P<0.02(丙帕他莫vs安慰劑)0102030405060嗎啡消耗量(mg)丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)帕瑞昔布組(n=71)44%**30%*59%**---第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)。帕瑞昔布(40mgIVbid)減少(Shao)

阿片類藥物用量手術(shù)類型24h內(nèi)減少嗎啡用量(%)*全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)35%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)39%剖腹子宮切除術(shù)31%*與未應(yīng)用帕瑞昔布組對(duì)照第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)。降低(Di)阿片類藥物用量的臨床益處

胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)生率，盡早恢復(fù)胃腸道功能（減少腸梗阻）

神經(jīng)系統(tǒng):降低過(guò)度鎮(zhèn)靜發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量（REM），降低疲勞感

呼吸系統(tǒng):縮短低氧飽和度時(shí)間（血氧濃度更高），無(wú)呼吸抑制第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)。選擇(Ze)性COX-2抑制劑安全性

胃腸道安全性對(duì)血小板的影響心血管安全性第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。帕瑞昔布上消化(Hua)道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs1StoltzRRetal.AmJGastroenterol.2002;97:65-7.

2HarrisSIetal.JClinGastroenterol.2004;38:575–580.

3Dataonfile.DYNASTATIntegratedSummaryofSafetyInformation.August26,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.三項(xiàng)7天研究薈萃分析數(shù)據(jù)1-3§P<.05vsplacebo.IIP≤.05vsParecoxib40mgbid.?P≤.05vsParecoxib20mgbid.內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率(%)40

200安慰劑 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20mgIV40mgIV15mgqid30mgqid500mgPObid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。膠囊(Nang)內(nèi)窺鏡應(yīng)用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測(cè)到的小腸損傷或潰瘍更少Given?膠囊侵蝕粘膜中斷第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。PPI無(wú)法保(Bao)護(hù)NSAIDs小腸危害

**P<0.001萘普生+奧美拉唑vs安慰劑萘普生500mgbid奧美拉唑20mg(n=111)

*P<0.001塞來(lái)昔布vs萘普生+奧美拉唑P=0.042塞來(lái)昔布vs安慰劑塞來(lái)昔布200mgbid(n=115)安慰劑(n=113)0123小腸粘膜損傷患者平均數(shù)

0.32*0.112.97**GoldsteinJ.L.etal.ClinGastroenterolHepatol2005健康受試者,治療時(shí)間2周第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。帕瑞昔(Xi)布不影響血小板聚集功能1NoveckRJetal.ClinDrugInvest.2001;21:465-476.

2Dataonfile.ClinicalStudy027.February25,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.*P<.001forketorolacvsplacebo.PlateletAggregation

Percentage(Mean)Parecoxib40mgbidIV(n=15)ketorolac§30mgqidIV(n=15)placebo(n=15)020406080100BaselinePredose2Hr4Hr6Hr****Day8IIIIIIII第三十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。非心血管手術(shù)應(yīng)用帕瑞昔布(Bu)/伐地昔布(2-14天)

心血管不良事件發(fā)生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mgTDD(n=2966)安慰劑(n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13(0.44)7(0.37)心肌梗塞4(0.13)2(0.10)腦血管事件3(0.10)1(0.05)血栓形成3(0.10)3(0.16)肺動(dòng)脈栓塞4(0.13)1(0.05)無(wú)心血管危險(xiǎn)因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1個(gè)心血管危險(xiǎn)因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2個(gè)或2個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素N=655(P/V)N=374