血液和造血系統(tǒng)藥

第二十四章血液和造血系統(tǒng)藥促凝血藥和抗凝血藥抗貧血藥促進白細胞增生藥血容量擴充劑

血液系統(tǒng)的臨床用藥

1.熟悉鐵劑、葉酸和維生素B12治療各類貧血的機制及用藥特點；2.掌握維生素K的作用及應(yīng)用；熟悉其他促凝血藥的作用及應(yīng)用；3.熟悉肝素和華法林的抗凝血作用機制，掌握其臨床適應(yīng)證及中毒的解救藥；4.了解鏈激酶及尿激酶的臨床用藥特點。臨床任務(wù)促凝血藥與抗凝血藥第一節(jié)ΧΧa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白凝血過程：三階段一、促凝血藥〔止血藥〕一〕、促進凝血因子生成藥維生素K二〕、促進血小板生成藥酚磺乙胺三〕、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸氨甲苯酸四〕、作用于血管的促凝血藥垂體后葉素來源及性質(zhì)天然K1：植物如谷類脂溶性K2：腸道細菌合成(吸收需膽汁)人工合成K3水溶性

K4(吸收不需膽汁)〔一〕促進凝血因子生成藥維生素K

維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血

因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成〔肝中〕。假設(shè)維生素K缺乏或環(huán)氧化物復(fù)原反響受

阻，那么因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ只停留

于無活性狀態(tài)，使凝血酶原時間延

長，引起出血。藥理作用

維生素K與香豆素類的作用機制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氫醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素類(-)羧化酶過氧化物復(fù)原酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK復(fù)原型谷胱甘肽γ-羧基谷氨酸環(huán)氧化物(2GSH)〔具活性〕【臨床用途】1.防治維生素K缺乏引起的出血⑴維生素K吸收障礙：如梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉等所致出血，⑵維生素K合成障礙：如早產(chǎn)兒、新生兒和長期應(yīng)用廣譜抗生素患者。2.維生素K拮抗藥引起的出血：長期應(yīng)用香豆素類、水楊酸類等藥物。3.大劑量解痙止痛：用于緩解膽絞痛等【不良反響】1.局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等〔K1靜注過快〕,宜肌內(nèi)注射。

2.溶血和高鐵血紅蛋白癥(K3、K4)〔二〕促進血小板生成藥酚磺乙胺①促使血小板增生，增強血小板粘附性和聚集性；②增強毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，減少血漿滲出。③促進血小板釋放凝血活性物質(zhì)，有利于血管破損處血液凝固；臨床用于防治手術(shù)后出血過多、內(nèi)臟和皮膚出血、血小板減少性紫癜及過敏性紫癜。

〔三〕抗纖維蛋白溶解藥〔抗纖溶藥〕

1抑制纖溶酶原激活物,使纖溶酶原無法轉(zhuǎn)變成纖溶酶,表現(xiàn)出抗纖溶作用。

2臨床①僅適用于纖維蛋白溶解活性增高的出血,如產(chǎn)后出血,前列腺、肝、胰、肺等手術(shù)出血。對非纖維蛋白溶解亢進所引起的出血無效，如外傷出血。②也用于鏈激酶、尿激酶所致出血?！踩晨估w維蛋白溶解藥〔抗纖溶藥〕3常用藥物有氨甲苯酸〔止血芳酸〕和氨甲環(huán)酸(凝血酸),后者作用強,止血效果好。4.常見不良反響1〕胃腸道反；2〕血栓或心肌梗死，偶見顱內(nèi)血栓3〕視力模糊、頭暈、頭痛及嗜睡；低血壓〔四〕作用于血管的促凝血藥垂體后葉素來源－神經(jīng)垂體成分：縮宮素加壓素〔即抗利尿激素，ADH〕加壓素

直接作用于血管平滑肌，使小動脈、小靜脈及毛細血管收縮，在血管破損處形成血凝塊，發(fā)揮止血作用，尤其對肺和腸系膜小動脈作用更明顯，使肺及門靜脈血流量減少，降低門靜脈壓力。臨床用于肺咯血及門脈高壓引起的上消化道出血，

增加腎遠曲小管和集合管對水分的重吸收，發(fā)揮抗利尿作用，臨床用于尿崩癥的治療。

垂體后葉素〔pituitrin〕垂體后葉素肺小A腸系膜小A肺咯血門脈高壓引起的胃、食管下端v曲張出血高血壓、冠心病、心功能不全、肺源性心臟病患者禁用〔ADH〕其他藥物凝血酶〔立止血〕：凝血酶即凝血因子Ⅱ。安絡(luò)血：降低毛細血管通透性，促進毛細血管斷端回縮而止血。用于毛細血管通透性增加的出血。二、抗凝血藥分類〔一〕體內(nèi)、體外抗凝血藥肝素〔二〕體內(nèi)抗凝藥香豆素類〔三〕體外抗凝血藥枸櫞酸鈉〔一〕體內(nèi)外抗凝血藥肝素〔heparin〕自豬小腸、牛肺臟中提得,是一直鏈陰離子粘多糖。分子量大,帶大量的負電荷,顯強酸性?！倔w內(nèi)過程】：口服不吸收,一般用連續(xù)或間斷靜注。皮下、肌肉注射少用?！舅幚碜饔谩?抗凝作用特點：①迅速、強大。靜注后10min內(nèi),凝血時間、凝血酶時間及凝血酶原時間都將延長。②體內(nèi)、外均有抗凝作用【機理】1、肝素激活血漿中正常成份抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),通過ATⅢ抑制凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa而發(fā)揮效應(yīng)。即ATⅢ為絲氨酸蛋白抑制劑2、此外，還具有抗血小板聚集。【機理】肝素+ATIII肝素－ATIII復(fù)合物+IIa等肝素－ATIII-IIa復(fù)合物ATIII：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶和纖溶酶等⒉調(diào)節(jié)血脂

促使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的三酰甘油水解而降低血脂?！九R床應(yīng)用】：1、防治血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬珊蛿U大2、彌漫性血管內(nèi)凝血〔DIC〕:早期分期①髙凝期〔微血栓〕②消耗性低凝期〔出血〕③繼發(fā)性出血期〔出血更重〕3、心血管手術(shù),心導(dǎo)管檢查,體外循環(huán),血透等。DIC的分期及各期特點

基本特點表現(xiàn)高凝期凝血系統(tǒng)被激活，血中凝血酶量增多，導(dǎo)致微血栓形成血液處于高凝狀態(tài)→微血栓消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而減少，繼發(fā)纖維蛋白原減少，纖溶過程逐漸加強出血繼發(fā)性纖溶亢進期纖溶系統(tǒng)異?；钴S，纖維蛋白降解產(chǎn)物形成且具有很強的抗凝作用出血十分明顯【肝素的不良反響】※自發(fā)性出血〔用藥過量〕用藥過程中應(yīng)定時測凝血時間、局部凝血活酶間，調(diào)整劑量和給藥間隔時間，一旦發(fā)生出血立即停藥，并靜脈注射魚精蛋白?！^敏反響偶可引起皮疹、哮喘、發(fā)熱等過敏反響※其它：長期使用可發(fā)生暫時性禿發(fā)；孕婦發(fā)生骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折。肝素衍生物—低分子肝素※依諾肝素和替地肝素※選擇性抗凝血因子Ⅹa，對其他凝血因子影響小，所以抗血栓作用強，出血少見?！娲嗡赜糜诩毙匝ㄐ纬伞⒓毙孕墓?、DIC、及體外循環(huán)等。每日皮下注射1次即可。ATIII肝素－ATIII復(fù)合物IIa等肝素是一類口服抗凝藥，主要有雙香豆素、華法林、醋硝香豆素〔新抗凝〕、新雙香豆素等。維生素K拮抗藥——香豆素類〔二〕體內(nèi)抗凝藥香豆素類【藥理作用】

作用:和維生素K競爭性結(jié)合與肝臟有關(guān)的酶蛋白，抑制維生素K由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使它們無活性，從而影響凝血。特點：①僅有體內(nèi)抗凝作用，體外無效，②起效緩慢，作用持久。③口服有效。對已形成的上述因子無抑制作用

維生素K與香豆素類的作用機制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氫醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素類(-)羧化酶過氧化物復(fù)原酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK復(fù)原型谷胱甘肽γ-羧基谷氨酸環(huán)氧化物(2GSH)〔具活性〕【臨床應(yīng)用】1、防治血栓性疾病,

作用與肝素相同。對急性血栓形成，先用肝素后用本藥維持。優(yōu)點:口服有效,作用時間長。缺點:顯效慢。2、預(yù)防術(shù)后血栓形成。如髖關(guān)節(jié)手術(shù)等不良反響注意自發(fā)性出血〔過量〕立即停藥，用大劑量維生素K對抗，必要時輸新鮮血或全血以迅速控制出血情況?！踩丑w外抗凝血藥枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉中的枸櫞酸離子與血漿中的鈣離子形成可溶性難解離的絡(luò)合物，降低血中Ca2+溶度，產(chǎn)生快速的抗凝作用。僅用于體外血液保存，防止輸血瓶中的血液凝固。每100ml全血中參加輸血用枸櫞酸鈉注射液10ml，足以使血液不再凝固。藥物作用機制作用特點臨床用途不良反應(yīng)及解救肝素促進ATIII活性，滅活I(lǐng)Ia、Xa等凝血因子體內(nèi)、體外均抗凝作用；強大迅速，注射給藥血栓栓塞性疾病；DIC早期；體外抗凝等自發(fā)性出血；骨質(zhì)疏松；過敏；孕婦禁用用魚精蛋白解救華法林競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II,VII,IX,X體內(nèi)抗凝；作用緩慢、持久，口服給藥血栓栓塞性疾病自發(fā)性出血；用維生素K解救枸櫞酸鈉和血漿中的Ca2+結(jié)合,降低血中Ca2+濃度體外抗凝體外血液保存心功能不全，血壓驟降用鈣劑解救常用抗凝藥作用比較三、抗血栓藥一、纖維蛋白溶解藥

如鏈激酶、尿激酶二、抗血小板藥

如阿司匹林、潘生丁等〔一〕纖維蛋白溶解藥〔溶栓藥〕纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解產(chǎn)物纖維蛋白溶解藥〔＋〕纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖鏈激酶〔streptokinase，SK)【藥理作用】：溶栓〔間接激活纖溶酶〕鏈激酶－纖溶酶原形成復(fù)合物纖維蛋白外表的纖溶酶〔＋〕纖維蛋白溶解產(chǎn)物〔＋〕

【臨床應(yīng)用】血栓栓塞性疾病溶栓：急性心肌梗死、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等特點：①半衰期23min，須ivgtt

②對新鮮血栓有效，

③有抗原性，易過敏【不良反響】不良反響：1.出血：氨甲苯酸解救2.過敏反響：多見?？菇M胺藥或激素可減少發(fā)生率，須皮試。3.心律失常：冠脈再通的標志。

尿激酶(Urokinase,UK)

【藥理作用】：

溶栓

直接激活纖溶酶原纖溶酶原

纖溶酶尿激酶〔＋〕凝塊外表纖維蛋白或血液中的纖維蛋白原〔＋〕裂解產(chǎn)物尿激酶①人腎細胞合成，無抗原性，特點：②直接作用，對新鮮血栓效果好③半衰期短16min，需ivgtt【臨床應(yīng)用】血栓栓塞性疾病，發(fā)病后6小時內(nèi)應(yīng)用效果最好，半衰期16min，須ivgtt【不良反響】出血但較鏈激酶輕，無過敏反響重組組織型纖溶酶原激活藥Recombinanttissuretypeplasminogenactivator,rt-PA內(nèi)源性tPA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，已能用DNA重組技術(shù)制備藥理作用：

血栓溶解選擇性纖維蛋白溶栓藥臨床應(yīng)用：血栓栓塞性疾病〔越早治療效果越好〕，再通率高于尿激酶不良反響：出血；過敏反響；低血壓阿司匹林【藥理作用】抑制血小板功能減少血栓素A2〔TXA2〕的生成

花生四烯酸PG過氧化物TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林〔－〕PGI2PGI2合成酶〔二〕抗血小板藥雙嘧達莫〔dipyridamole，潘生丁〕藥理作用抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制藥機制：1.抑制磷酸二酯酶→血小板內(nèi)cAMP濃度↑2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再攝取→激活腺苷酸環(huán)化酶→血小板內(nèi)cAMP濃度↑4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶cAMP5’-AMP磷酸二酯酶雙嘧達莫

(－)氯吡格雷氯吡格雷的商品名為波立維氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜外表ADP受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。

強效血小板抑制藥，可抑制多種因素引起的血小板聚集。用于預(yù)防心梗進一步加重，腦血管和冠脈栓塞性疾病。

噻氯匹定〔ticlopidine〕

前列環(huán)素(PGI2)藥用名：依前列醇；

前列環(huán)素是血栓素的對抗劑，激活腺苷酸環(huán)化酶→cAMP↑T1/2≈2～3min靜滴用于心梗、外周閉塞性血管疾病前列環(huán)素〔prostacyclin〕環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林〔－〕PGI2PGI2合成酶花生四烯酸PG過氧化物TXA2ATP

cAMP5’-AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶雙嘧達莫〔－〕〔＋〕〔－〕ADP〔－〕噻氯匹定

第二節(jié)抗貧血藥定義：貧血是指循環(huán)血液中RBc和HB量低于正常值的一種病理現(xiàn)象。RBC〔萬/mm3〕Hb〔g/%〕男400-55012-16女350-50011-14

貧血的定義

貧血是指循環(huán)血液中RBC和Hb量低于正常值的一種病理現(xiàn)象

RBC（萬/mm3）Hb（g%）男400-55012-16女350-50011-14缺鐵性貧血可用鐵劑，巨幼紅細胞性貧血可用葉酸和維生素B12治療，后者是骨髓造血功能抑制所致，治療比較困難?！?〕缺鐵性貧血〔小細胞性低色素性貧血〕：缺鐵〔2〕巨幼紅細胞性貧血〔大細胞性貧血〕:由于缺乏維生素B12或葉酸所致〔3〕再生障礙性貧血:是由于骨髓造血功能障礙所致。

貧血的類型：分類及治療巨幼紅細胞性貧血缺鐵性貧血再生障礙性貧血鐵劑維生素B12、葉酸環(huán)孢菌素A、骨髓移植缺鐵性貧血可用鐵劑，巨幼紅細胞性貧血可用葉酸和維生素B12治療，后者是骨髓造血功能抑制所致，治療比較困難。

貧血的治療：1、缺鐵性貧血：可用鐵劑，2、巨幼紅細胞性貧血：可用葉酸和維生素B12治療，3、再生障礙性貧血:是由于骨髓造血功能抑制所致，治療比較困難。鐵制劑藥物口服劑：硫酸亞鐵枸椽酸鐵銨注射劑：右旋糖酐鐵【體內(nèi)過程】

吸收口服：吸收部位：十二指腸和空腸上段形式：亞鐵離子影響鐵劑吸收因素促進吸收抑制吸收胃酸胃酸↓稀鹽酸抗酸藥VitC果糖、半胱氨酸高磷、高鈣食物含鞣藥物、茶四環(huán)素、土霉素【體內(nèi)過程】轉(zhuǎn)運亞鐵吸收入血后，氧化為高鐵，并與血漿中轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合成鐵蛋白，輸送到各儲鐵組織。在骨髓，鐵進入幼紅細胞內(nèi)，形成血紅蛋白。排泄主要通過腸粘膜細胞脫落以及膽汁、尿液、汗液而排出體外。每日約損失1mg。成人每天需補充鐵1mg。

【藥理作用】

參與血紅蛋白的合成鐵是合成Hb的重要原料，體內(nèi)的鐵約95%用于合成Hb。吸收到骨髓的鐵，吸附在有核紅細胞膜上并進入細胞內(nèi)線粒體中，與原卟啉結(jié)合，形成血紅素，后者與珠蛋白結(jié)合，形成血紅蛋白。即“鐵+原卟啉=血紅素血紅素+珠蛋白=血紅蛋白〞[臨床應(yīng)用]

治療缺鐵性貧血，療效較佳。鐵劑一周，血液中的紅細胞即可上升，10-14天達頂峰，2-3W后Hb明顯上升。但達正常值需1-3個月。為使體內(nèi)鐵貯恢復(fù)正常，待Hb正常后尚需減半量繼續(xù)服用2-3m。造成缺鐵的原因慢性失血鉤蟲病、月經(jīng)過多、消化道潰瘍、痔瘡、子宮肌瘤等失血.鐵需求增加妊娠、哺乳期及兒童生長期等.營養(yǎng)不良和吸收障礙萎縮性胃炎、慢性腹瀉等。

紅細胞大量被破壞如溶血、瘧疾等1.胃腸反響①胃腸刺激宜餐后服用。②便秘、黑便

Fe與腸腔中的硫化氫結(jié)合生成硫化鐵，減少了硫化氫對腸蠕動的刺激作而所致。黑便要注意與血便區(qū)別?！静涣挤错憽?.過敏反響：少數(shù)患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱等過敏反響，嚴重時可致過敏性休克。3.急性中毒：小兒口服1g以上，嚴重胃腸病癥、呼吸困難、休克〔壞死性腸胃炎〕。救治：導(dǎo)瀉、洗胃〔1.5%NaHCO3〕、去鐵胺〔絡(luò)合劑，PO或im〕、對癥處理?！静涣挤错憽縖制劑類型及選用]1.硫酸亞鐵：片劑，吸收好，胃腸刺激小，鐵利用率高，作用溫和，起效快且價格低廉，最常用。2.枸檬酸鐵胺糖漿：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片劑的小兒。3.右旋糖酐鐵：針劑，毒性較大，適用重癥患者或口服不能耐受者。

硫酸亞鐵為Fe2+，吸收良好

枸櫞酸鐵銨為Fe3+，吸收差

富馬酸亞鐵為Fe2+，含鐵高

山梨醇鐵、右旋糖鈣鐵注射用鐵劑

鐵制劑特點二、葉酸類由喋啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三局部組成，為水溶性B族維生素。廣泛存在于動植物性食品中，尤其綠色蔬菜中含量最高。正常人體每天最低需要量為50μg。【藥理作用】

葉酸本身無活性，吸收后在體內(nèi)被葉酸復(fù)原酶和二氫葉酸復(fù)原酶復(fù)原為具有活性的5-甲基四氫葉酸，作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)變成甲基B12，而自身變?yōu)樗臍淙~酸，作為甲基、甲?；纫惶蓟鶊F的傳遞體，參與嘌呤、嘧啶等物質(zhì)的合成。參與紅細胞DNA合成葉酸代謝葉酸葉酸復(fù)原酶二氫葉酸復(fù)原酶葉酸缺乏那么一碳基團缺乏，影響核苷酸的合成，最明顯的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，導(dǎo)致DNA合成減少，細胞分裂與增殖抑制，出現(xiàn)紅細胞增大、胞漿豐富、細胞核中染色質(zhì)疏松分散、數(shù)目減少。表現(xiàn)為巨幼紅細胞性貧血?！舅幚碜饔谩?/p>

1、治療各種原因引起的巨幼紅細胞性貧血，尤其對營養(yǎng)性、妊娠期和嬰兒期巨幼紅細胞性貧血療效好。【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】2、對維生素B12缺乏所致的“惡性貧血〞，大劑量葉酸只能糾正血象，不能改善神經(jīng)病癥。故治療時應(yīng)以維生素B12為主．葉酸為輔?！九R床應(yīng)用】3、對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶等所致巨幼紅細胞性貧血，由于二氫葉酸復(fù)原酶被抑制，應(yīng)用四氫葉酸無效，需用亞葉酸鈣〔甲酰四氫葉酸鈣〕治療。三、維生素B12

為含鈷復(fù)合物，富含于動物的肝、腎、心臟以及蛋黃、乳類食品。藥用的維生素B12為氰鈷胺和羥鈷胺。人體維生素B12必須從外界攝取。為細胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需。維生素B12的作用機制A、甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶

CO2HCH3CHCO-CoA甲基丙二酰CoAHO2CCH2CH2CO-CoA琥珀酰CoA脫氧腺苷B12四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲基維生素B12維生素B12B、轉(zhuǎn)甲基甲硫氨酸同型半胱氨酸口服維生素B12必須與胃壁細胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子〞結(jié)合才能免受胃液消化而進入空腸吸收。胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子〞缺乏可影響維生素B12吸收，引起“惡性貧血〞【體內(nèi)過程】【藥理作用】

參與葉酸循環(huán)利用促使同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸和5-甲基四氫葉酸變成四氫葉酸的反響，促進四氫葉酸循環(huán)利用。當維生素B12缺乏時引起與葉酸缺乏相似的巨幼紅細胞性貧血。葉酸代謝葉酸葉酸復(fù)原酶二氫葉酸復(fù)原酶維持有鞘神經(jīng)功能促進甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁彷o酶A而進入三羧酸循環(huán)。當維生素B12缺乏時，甲基丙二酰輔酶A積聚，導(dǎo)致異常脂肪酸合成，影響正常神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)的合成，引起有鞘神經(jīng)纖維功能障礙，出現(xiàn)神經(jīng)損害病癥?！舅幚碜饔谩?/p>

【臨床應(yīng)用】注射給藥主要用于惡性貧血或與葉酸合用治療巨幼紅細胞性貧血。也可用于神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、再生障礙性貧血的輔助性治療。