注射劑和眼用制劑使用原則

第三章

注射劑與眼用制劑

注射劑和眼用制劑使用原則1/79第一節(jié)注射劑概述一、注射劑定義和分類

注射劑(Injection)，系指藥品制成供注入體內(nèi)滅菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液無菌粉末。(一)溶液型注射劑

(二)注射用無菌粉末

(三)混懸型注射劑

(四)乳劑型注射劑注射劑和眼用制劑使用原則2/79二、注射劑特點

(一)藥效快速作用可靠

(二)適合用于不宜口服藥品

(三)適合用于不能口服給藥病人

(四)能夠產(chǎn)生局部定位作用注射劑和眼用制劑使用原則3/79缺點

1.使用不便且注射疼痛2.制造過程復(fù)雜注射劑和眼用制劑使用原則4/79三、注射劑給藥路徑

(一)靜脈注射靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注。油溶液和普通混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能造成紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀藥品，均不宜靜脈給藥。(二)脊椎腔注射其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下?？鼓[瘤藥品采取動脈內(nèi)注入，直接進入靶組織，提升了藥品療效。注射劑和眼用制劑使用原則5/79continue(三)肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射一次劑量普通在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液均可作肌內(nèi)注射。(四)皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥品吸收速度稍慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。(五)皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，慣用于過敏性試驗或疾病診療，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。注射劑和眼用制劑使用原則6/79四、注射劑質(zhì)量要求

(一)無菌

(二)無熱原

(三)澄明度

(四)安全性

(五)滲透壓

(六)pH

(七)穩(wěn)定性

(八)降壓物質(zhì)注射劑和眼用制劑使用原則7/79第二節(jié)注射劑溶劑與附加劑

一、注射用水二、注射用油

三、其它注射用溶劑

(一)乙醇

(二)甘油

(三)丙二醇

(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)

(五)苯甲酸芐酯

(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)注射劑和眼用制劑使用原則8/79一、注射用水

(一)注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得水。純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得供藥用水，不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥品制劑溶劑或試驗用水，不得用于注射劑配制。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得水。滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末溶解或注射液稀釋劑。制藥用水包含純化水、注射用水與滅菌注射用水。注射劑和眼用制劑使用原則9/79(二)注射用水質(zhì)量要求注射用水質(zhì)量要求在《中國藥典》中有嚴格要求。除普通蒸餾水檢驗項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合要求外，還必須經(jīng)過熱原檢驗。

注射劑和眼用制劑使用原則10/79(三)熱原

熱原(Pyrogens)是微生代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。

注射劑和眼用制劑使用原則11/79致熱現(xiàn)象及可能原因依據(jù)熱原現(xiàn)象而造成一個假設(shè)：即細菌性熱原本身不引發(fā)發(fā)燒反應(yīng)。但熱原使多型核白細胞及其它細胞釋放一個內(nèi)源性熱原(endogenouspyrogen)，它作用于視丘下部體溫調(diào)整中樞，可能引發(fā)5-羥色胺升高而造成發(fā)燒[1]，注射劑和眼用制劑使用原則12/791.

熱原組成

熱原是微生物一個內(nèi)毒素，它存在于細菌細胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素主要成份，含有尤其強熱原活性。因而大致認為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖化學組成因菌種不一樣而異。熱原分子量普通為10105左右。注射劑和眼用制劑使用原則13/791.

熱原性質(zhì)(1)耐熱性普通說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃(2)濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間，故普通濾器均可經(jīng)過。但活性炭能夠吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法預(yù)防；注射劑和眼用制劑使用原則14/79continue(5)其它熱原能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。注射劑和眼用制劑使用原則15/793.

污染熱原路徑

(1)從溶劑中帶入，(2)從原料中帶入(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入(4)制備過程中污染(5)從輸液器帶入注射劑和眼用制劑使用原則16/794.

熱原除去方法

(1)高溫法(2)酸堿法(3)吸附法慣用量為0.1%～0.5%。另外還可用活性炭與白陶土適用除去熱原；(4)離子交換法(5)凝膠濾過去(6)用反滲透法經(jīng)過三醋酸纖維膜除去熱原（7）超濾法也能除去熱原。注射劑和眼用制劑使用原則17/79二、注射用油

注射用油質(zhì)量要求，碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值小于0.56，酸值說明油中游離脂肪酸多少，酸值高質(zhì)量差，碘值說明油中不飽和鍵多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯脂肪酸總量多少，可看出油種類和純度。

注射劑和眼用制劑使用原則18/79三、其它注射用溶劑

(一)乙醇濃度可高達50%，如氫化可松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超出10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(二)甘油利用它對許多藥品含有較大溶解性特點，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。慣用濃度普通為1～50%。

注射劑和眼用制劑使用原則19/79

(三)丙二醇即1,2-丙二醇，高溫下(250℃以上)可被氧化，其特點是溶解范圍較廣。可供肌內(nèi)、靜脈等給藥。慣用濃度為1%～50%。(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300,400(此數(shù)字表示平均分子量)，PEG300慣用濃度為1%～50%。(五)苯甲酸芐酯

(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)

注射劑和眼用制劑使用原則20/79四、注射劑附加劑

增溶劑、助溶劑、濕潤劑或乳化劑：

螯合劑：抗氧劑：抑菌劑：

緩沖劑：助懸劑：等滲調(diào)整劑：填充劑：穩(wěn)定劑：保護劑：局麻劑(止痛劑)：注射劑和眼用制劑使用原則21/79第三節(jié)

注射劑制備

一、注射劑車間設(shè)計與生產(chǎn)管理二、注射劑容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣(二)安瓿質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系

注射劑和眼用制劑使用原則22/79(二)安瓿質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系

(1)安瓿玻璃應(yīng)無色透明，(2)應(yīng)含有低膨脹系數(shù)這種優(yōu)良耐熱性，(3)要有足夠物理強度(4)應(yīng)含有高度化學穩(wěn)定性(5)熔點較低，(6)不得有氣泡、麻點及砂粒。注射劑和眼用制劑使用原則23/79玻璃組成三種玻璃：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃。中性是低硼硅酸鹽玻璃：作為近中性或弱酸性注射劑容器。含鋇玻璃：可作堿性較強注射劑容器。含鋯玻璃：系含少許氧化鋯中性玻璃，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。注射劑和眼用制劑使用原則24/79continue

(三)安瓿檢驗(四)安瓿切割與圓口

(五)安瓿洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。普通使用離子交換水，質(zhì)量較差安瓿須用0.5%醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。

注射劑和眼用制劑使用原則25/79安瓿洗滌法甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種1.甩水洗滌法甩水洗滌法將安瓿經(jīng)灌水機灌滿濾凈水，再用甩水機將水甩出，如此重復(fù)三次。2.加壓噴射氣水洗滌法它是利用已濾過蒸餾水與已過濾壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌。注射劑和眼用制劑使用原則26/79continue(六)安瓿干燥或滅菌普通要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時。

注射劑和眼用制劑使用原則27/79三、注射液配制與濾過(一)注射液配制1.原輔料質(zhì)量要求與投料計算供注射用原料藥，有時不易取得專供注射用規(guī)格原料。

活性炭要使用針劑用炭。原料按處方要求計算其用量。注射劑和眼用制劑使用原則28/792.配制用具選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋能夠通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。鋁質(zhì)容器，不宜使用。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要馬上刷洗潔凈，玻璃容器可加入少許硫酸清潔液或75%乙醇放置。注射劑和眼用制劑使用原則29/793.配制方法配液方式有兩種，稀配法，原料質(zhì)量好可用此法。濃配法，溶解度小雜質(zhì)在濃配時能夠濾過除去。配制所用注射用水其貯存時間不得超出12小時。

注射劑和眼用制劑使用原則30/79劇毒藥品注射液，配制時要尤其細心，有些儀器宜分開使用。對于不易濾清藥液可加0.1%～0.3%活性炭或經(jīng)過鋪有炭層布氏漏斗。也可加入紙漿或紙漿混炭過濾，效果很好。但使用活性炭時要注意其對藥品吸附作用，尤其對小劑量藥品如生物堿鹽等吸附?；钚蕴吭谒嵝匀芤褐形阶饔幂^強，在堿性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用.配制油性注射液普通先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進行配制。

注射劑和眼用制劑使用原則31/79(二)注射液濾過1.濾過機理及影響濾過原因截留與深層濾過2.濾器種類與選擇(1)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。依據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號，垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前預(yù)濾。6號作無菌濾過。(2)砂濾棒、板框壓濾器與微孔濾膜濾器注射劑和眼用制劑使用原則32/79微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，慣用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜等。濾膜應(yīng)進行相關(guān)性能測定。①微孔濾膜性能測定；通常主要測定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定普通用氣泡法，每種濾膜都有特定氣泡點，它是濾膜孔隙度額定值函數(shù)，是推進空氣經(jīng)過被液體飽和膜濾器所需壓力。注射劑和眼用制劑使用原則33/79continue②微孔濾膜物理化學性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定，在125℃以上就逐步分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響，過濾液體可在85℃條件下進行若干小時。聚四氟乙烯膜在260℃高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適合用于藥品水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳氫化合物或非極性液體。它不適合用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適合用于強酸和強堿。注射劑和眼用制劑使用原則34/79在上述不能使用纖維素酯濾膜情況下，可用尼龍膜或聚四氟乙烯膜代替，尤其是聚四氟乙烯濾膜，強酸強堿及各種有機溶劑對它均無影響。國產(chǎn)醋酸纖維與硝酸纖維混合酯濾膜在pH3～10范圍內(nèi)能夠使用，pH高至11則膜水解破裂。如磺胺嘧啶鈉注射液則不宜使用此種膜過濾，因有使膜脆裂危險。注射劑和眼用制劑使用原則35/79

10%～20%乙醇、2%苯甲醇、50%甘油、30%～50%丙二醇，試驗證實對膜沒有影響。

而2%吐溫80對膜有顯著影響。另外，聚乙二醇400能夠使膜溶解，尼可剎米注射液經(jīng)過此種濾膜使孔徑消失成透明狀。注射劑和眼用制劑使用原則36/79(3)鈦濾器鈦濾器有鈦濾棒與鈦濾片，鈦濾器抗熱震性能好、強度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大。注射劑脫炭過濾，能夠使用F2300G-30鈦濾棒，最大孔徑小于30m。注射液除微粒預(yù)濾過則可選取F2300G-60鈦濾片，最大孔徑小于60m。注射劑和眼用制劑使用原則37/793.濾過裝置

(1)高位靜壓濾過裝置此法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，但濾速稍慢。

(2)減壓濾過裝置此法適應(yīng)于各種濾器，設(shè)備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不妥，易使濾層松動，影響質(zhì)量。

(3)加壓濾過裝置壓力穩(wěn)定，濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。因為全部裝置保持正壓，假如濾過時中途停頓，對濾層影響也較小，同時外界空氣不易漏入濾過系統(tǒng)。注射劑和眼用制劑使用原則38/79四、注射液灌封

灌封包含灌注藥液和封口兩步，藥液灌封要求做到劑量準確，藥液不沾瓶，不受污染。注入容器量要比標示量稍多，以抵償在給藥時因為瓶壁粘附和注射器及針頭吸留而造成損失，確保用藥劑量。易流動液體可增加少些，粘稠性液宜增加多點。注射劑和眼用制劑使用原則39/79四、注射液灌封

安瓿封口要嚴密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡。

封口方法分拉封和頂封兩種。因為拉封封口嚴密，不會象頂封那樣易出現(xiàn)毛細孔，故當前多主張拉封。粉末安瓿或含有廣口其它類型安瓿，都必須拉封。

灌封操作分手工灌封和機械灌封。注射劑和眼用制劑使用原則40/79(三)通氣問題

安瓿內(nèi)通入惰性氣體以置換安瓿中空氣，慣用有氮氣和二氧化碳。高純度氮可不經(jīng)處理，純度差氮氣可先經(jīng)過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%高錳酸鉀溶液處理。

二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液洗氣瓶處理。通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，最終又通氣。注射劑和眼用制劑使用原則41/79五、注射劑滅菌和檢漏

(一)注射劑滅菌1～5ml安瓿可用流通蒸氣100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可依據(jù)情況延長或縮短。不一樣批號或相同色澤，不一樣品種注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在要求時間內(nèi)完成(普通12小時)。流通蒸氣滅菌100℃30分鐘能否徹底滅菌，還有爭論。所以，凡能耐熱產(chǎn)品，宜采取115℃30分鐘滅菌。

注射劑和眼用制劑使用原則42/79(二)檢漏

檢漏普通應(yīng)用一個滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完成后，稍開鍋門，從進水管，放進冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，停頓抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中。也可在滅菌后，趁熱馬上于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣毛細孔進入而被檢出，另外還可將安瓿倒置或橫放于滅菌器內(nèi)，滅菌與檢漏同時進行。還可用儀器檢驗安瓿隙裂。注射劑和眼用制劑使用原則43/79六、注射劑質(zhì)量檢驗

(一)澄明度檢驗白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是因為割口灌封不妥所造成。我國對澄明度檢驗要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢驗判斷標準要求。注射劑和眼用制劑使用原則44/79(二)熱原檢驗

熱原檢驗當前各國藥典法定方法仍為家兔法。選取家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原反應(yīng)和人是相同。詳細試驗方法和結(jié)果判斷標準參看《中國藥典》二部附錄。注射劑和眼用制劑使用原則45/79鱟試驗法鱟試驗法：其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)變形細胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間凝集反應(yīng)。因為鱟細胞中含有一個凝固酶原和一個凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成含有活性凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。注射劑和眼用制劑使用原則46/79第四節(jié)輸液

一、概述

輸液(infusionsolution)是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)大劑量注射液。(一)輸液種類1.電解質(zhì)輸液2.營養(yǎng)輸液

3.膠體輸液

4.藥品輸液

注射劑和眼用制劑使用原則47/79(二)輸液質(zhì)量要求于這類產(chǎn)品注射量較大，故對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應(yīng)尤其注意。滲透壓可為等滲或偏高滲。另外輸液要求不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)異性蛋白及降壓物質(zhì)。輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。

注射劑和眼用制劑使用原則48/79(三)臨床上輸液滲透壓計算臨床上用滲透克分子量(簡稱滲量，osm)或滲透毫克分子量,mosm)作為體液滲透壓單位，1000毫滲量=1滲量。計算原理是依據(jù)稀溶液依數(shù)性，即滲透壓大小由溶液中溶質(zhì)質(zhì)點數(shù)目所決定。1毫滲量為

1毫克分子(mM)(非電解質(zhì))或1毫克離子(電解質(zhì))所產(chǎn)生滲透壓。

所以，不離解非電解質(zhì)，如葡萄糖1毫克分子(1mM)=1mosm。若為二價離子，如Mg2+或SO42-，則2mEq=1mM=1mosm。顯然1mMNaCl=2mosm，而1mMCaCl2=3mosm。注射劑和眼用制劑使用原則49/79continue正常人體液中陽離子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共產(chǎn)生149mmol/L滲透壓，故體液(包含血漿)滲透壓平均為298mosm，正常范圍為280～310mosm。注射劑和眼用制劑使用原則50/79例1要制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克氯化鈉：因為1mMNaCl可產(chǎn)生2mosm。產(chǎn)生298mosm,需要XmMNaCl,則1mM:2mosm=X:298mosmX=149mMNaCl重量=毫克分子數(shù)毫克分子量=14958.5mg=9g故0.9%氯化鈉注射液，就是等滲溶液。注射劑和眼用制劑使用原則51/792.滲透壓調(diào)整設(shè)計注射劑處方時，對于低滲溶液必須進行調(diào)整，慣用滲透壓調(diào)整方法有：(1)冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿冰點為-52℃，所以任何溶液，只要其冰點降低為0.52℃,即與血漿等滲。表3-6列出一些藥品1%水溶液冰點降低數(shù)據(jù)，依據(jù)這些數(shù)據(jù)能夠計算該藥品配成等滲溶液濃度。注射劑和眼用制劑使用原則52/79例1.用氯化鈉配制100ml等滲溶液，問需要多少氯化鈉？

從表中查得，1%氯化鈉溶液冰點降低為0.58℃，設(shè)氯化鈉在等滲溶液中濃度為X%，則：1%:X%=0.58:0.52。解之X=0.9%，即配制100ml等滲氯化鈉溶液需0.9g氯化鈉。

注射劑和眼用制劑使用原則53/79例2配制100ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液？

W=(0.52-a)/b

W：配成等滲溶液所需加入藥品量(%,g/ml)。

a:未經(jīng)調(diào)整藥品溶液冰點下降度。

b:用以調(diào)整等滲藥品1%(g/ml)溶液冰點下降度。按本例要求查表3-7，得a=0.24℃,b=0.58℃，代入上式得：注射劑和眼用制劑使用原則54/79(2)氯化鈉等滲當量氯化鈉等滲當量:即與1g藥品呈等滲效應(yīng)氯化鈉量。比如鹽酸普魯卡因氯化鈉等滲當量為0.18，即1g鹽酸普魯卡因于溶液中，能產(chǎn)生與0.18g氯化鈉相同滲透壓效應(yīng)。比如頭孢噻吩鈉(cephalotinsodium)氯化鈉等滲當量為0.24，若配制2%頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.90.242=0.42g氯化鈉。

注射劑和眼用制劑使用原則55/79(3)等滲溶液與等張溶液等滲溶液與等張溶液：如前所述，等滲溶液(Iso-osmoticsolution)是指滲透壓與血漿相等溶液。等滲是個物理化學概念。依據(jù)這個概念計算出一些藥品如鹽酸普魯卡因、丙二醇、尿素、甘油等等滲濃度，然后配制成等滲溶液，結(jié)果發(fā)生不一樣程度溶血，因而提出等張概念。所謂等張溶液(Isotonicsolution)是指與紅細胞膜張力相等溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血，所以等張是個生物學概念。

注射劑和眼用制劑使用原則56/79continue紅細胞膜對于許多藥品水溶液來說可視為理想半透膜，即它只能讓溶劑分子出入，而不讓溶質(zhì)分子經(jīng)過，所以，許多藥品等滲濃度與等張濃度相同或相近。但還有些藥品如鹽酸普魯卡因、甘油、尿素等，紅細胞就不能看作理想半透膜，因它們能快速自由地經(jīng)過細胞膜，同時促使細胞膜外水分進入細胞，使紅細胞脹大破裂，引發(fā)溶血[17]。這類藥品普通加入適量氯化鈉或葡萄糖后即可防止溶血。注射劑和眼用制劑使用原則57/79continue

一個藥品等張濃度，可用溶血法進行測定。將人紅細胞放在各種不一樣濃度氯化鈉溶液中(從0.36到0.45%)，則出現(xiàn)不一樣程度溶血。一樣，將人紅細胞液放入某種藥品不一樣濃度溶液中，也將出現(xiàn)不一樣程度溶血。將兩種溶液溶血情況比較，對溶血情況相同者認為它們滲透壓也相同。注射劑和眼用制劑使用原則58/79二、輸液生產(chǎn)工藝

(一)輸液車間普通要求普通洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級，溫度18～28℃相對濕度50%～65%，室內(nèi)正壓>4.9Pa(0.5mmH2O)，洗瓶機、傳送機、灌裝機、蓋膜、蓋膠塞等關(guān)鍵部分，采取局部層流。潔凈度要求10000級或100級。

注射劑和眼用制劑使用原則59/79(二)輸液瓶質(zhì)量要求和清潔處理輸液瓶應(yīng)用硬質(zhì)中性玻璃制成，物理化學性質(zhì)穩(wěn)定。除玻璃輸液瓶外，現(xiàn)已采取聚丙烯塑料瓶。此種輸液瓶耐水耐腐蝕，含有沒有毒、質(zhì)輕、耐熱性好、機械強度高、化學穩(wěn)定性強特點，能夠熱壓滅菌。還有采取塑料袋作輸液容器，該袋由三層塑料膜組成，內(nèi)層為聚乙烯，中層為聚酰胺，外層為聚丙烯。使用時不需加通氣管，降低了污染。注射劑和眼用制劑使用原則60/79橡膠塞質(zhì)量要求：①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應(yīng)馬上閉合，能耐受屢次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學穩(wěn)定性；⑥對藥液中藥品或附加劑吸附作用應(yīng)達最低程度；⑦無毒性，無溶血作用。注射劑和眼用制劑使用原則61/79橡膠塞橡膠塞組成:天然橡膠，附加劑。附加劑：填充劑如氧化鋅、碳酸鈣；硫化劑如硫磺；塑化劑如硬脂酸；促進劑如促劑M(b-硫基苯駢噻唑)，促進劑TMTD(二硫化四甲基秋藍姆)；防老劑如N-苯基b-萘胺；潤滑劑如石蠟、礦物油；著色劑如立德粉(硫化鋅與硫酸鋇混合物)等。注射劑和眼用制劑使用原則62/79橡膠塞處理橡膠塞可用酸堿法處理，水洗pH呈中性，用純水煮沸30分鐘，用注射用水洗凈。注射劑和眼用制劑使用原則63/79橡膠塞新品輸液橡膠塞質(zhì)量正在逐步提升，硅橡膠塞質(zhì)量很好，但成本貴。也已使用丁基橡膠塞、涂膜（聚四氟乙烯）膠塞，另外還有氯化丁基橡膠塞(neoprene)、聚異戊二烯橡膠塞(polyisoprene)。注射劑和眼用制劑使用原則64/79隔離膜隔離膜國內(nèi)主要使用滌綸膜。它特點是：對電解質(zhì)無通透性，理化性能穩(wěn)定，用稀酸(0.001mol/LHCl)或水煮均無溶解物脫落，耐熱性好(軟化點230℃上)并有一定機械強度，滅菌后不易破碎。注射劑和眼用制劑使用原則65/79隔離膜滌綸膜處理：逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘，再用濾清注射用水動態(tài)漂洗備用。對于一些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。注射劑和眼用制劑使用原則66/79

(六)輸液滅菌

為了降低微生物污染繁殖機會，輸液從配制到滅菌，以不超出4小時為宜。輸液滅菌開始應(yīng)逐步升溫，普通預(yù)熱20～30分鐘，假如驟然升溫，能引發(fā)輸液瓶爆作，待到達滅菌溫度115℃、8.64kPa(0.7kg/cm2)維持30分鐘，然后停頓升溫，待鍋內(nèi)壓力下降到零，放出鍋內(nèi)蒸汽，使鍋內(nèi)壓力與大氣相等后，才遲緩(約15分鐘)打開滅菌鍋門，絕對不能帶壓操作，不然將產(chǎn)生嚴重人身安全事故。注射劑和眼用制劑使用原則67/791.澄明度與微粒檢驗

輸液澄明度按中國藥典要求方法，用目檢視。因為肉眼只能檢出50m以上粒子，為了提升輸液產(chǎn)品質(zhì)量，《中國藥典》要求了注射液中不溶性微粒檢驗法。該法要求在澄明度符合要求后，用以檢驗100ml以上靜脈滴注用注射液。除另有要求外，每1ml中含10m以上微粒不得超出20粒，含25m以上微粒不得過2粒。檢驗方法，一個方法是將藥品溶液用微孔濾膜濾過，然后在顯微鏡下測定微粒大小及數(shù)目，注射劑和眼用制劑使用原則68/79第五節(jié)注射用無菌粉末

一、概述注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定藥品，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。將冷凍干燥法制得粉末，稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。注射劑和眼用制劑使用原則69/79二、注射用冷凍干燥制品

冷凍干燥優(yōu)點是：①可防止藥品因高熱而分解變質(zhì)，②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后快速溶解恢復(fù)藥液原有特征；③含水量低，普通在1～3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長久貯存；④產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對降低；⑤產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。注射劑和眼用制劑使用原則70/79（1）冷凍干燥原理冷凍干燥可用水三相圖加以說明。圖中OA線是冰和水平衡曲線，在此線上冰、水共存；OB線是水和水蒸汽平衡曲線；OC線是冰和水蒸汽平衡曲線；O點是冰、水、汽平衡點，在這個溫度和壓力時冰、水、汽共存，這個溫度為0.01℃，壓力為613.3Pa(4.6mmHg)。從圖能夠看出當壓力低于613.3Pa時，不論溫度怎樣改變，只有水固態(tài)和汽態(tài)存在，液態(tài)不存在。固相（冰）受熱時不經(jīng)過液相直接變?yōu)槠啵欢嘤隼鋾r放熱直接變?yōu)楸?/p>