卵巢早衰病因及診治

關(guān)于卵巢早衰病因及診治第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三概述卵巢早衰(POF)屬于高促性腺激素性閉經(jīng)(HypergonadotropicAmenorrhoea)，血清促性腺激素水平升高(FSH>40IU/L)或伴有性激素水平下降，年齡小于40歲；共同表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有不同程度的絕經(jīng)綜合征如烘熱、多汗、情緒改變等及生殖道萎縮等第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三概述1965年Kinch根據(jù)卵巢的病理變化將高促性腺激素性閉經(jīng)分為無卵泡型和有卵泡型1967年Murace-Ruehsan及SeegarJones第一次提出POF概念，特征描述為：原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)、低水平雌激素及高促性腺激素1969年SeegarJones等首次報道3例高促性腺激素、原發(fā)性閉經(jīng)、卵巢內(nèi)存在卵泡的病案，當(dāng)時命名為Savage綜合征第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三概述1969年Jones及Murace-Ruehsan等將無卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)命名為POF，而將有卵泡型高促性腺激素性閉經(jīng)稱為ROS1989年Simth提出女性不孕由無卵泡發(fā)育或雖有卵泡但卵巢對促性腺激素抵抗導(dǎo)致，一段時間后，由卵巢抵抗(ROS)發(fā)展為沒有卵泡的真正早絕經(jīng)(POF)第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三定義卵巢功能減退：目前尚無統(tǒng)一的定義國內(nèi)：FSH>10IU/L國外：FSH>12IU/L年齡<40歲POF連續(xù)4-6月以上閉經(jīng)

FSH>40IU/L,伴有E2水平下降年齡<40歲

第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三卵巢早衰美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會提出POI，并以FSH水平、生育能力和月經(jīng)情況為參數(shù)，將疾病進程分為正常、隱匿性、生化異常和臨床異常4個階段：隱匿性：FSH正常、月經(jīng)規(guī)律，但生育力降低；生化異常：月經(jīng)規(guī)律，但FSH開始升高，伴生育力下降；臨床異常：在生化異常基礎(chǔ)上，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)。第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三卵巢抵抗綜合征卵巢抵抗綜合征，又名卵巢不敏感綜合征/Savage綜合征/Insensitiveovarysyndrome主要特征:內(nèi)源性FSH升高，為高促性腺激素低性腺激素性閉經(jīng)，約占11%~20%患者卵巢內(nèi)可有許多始基卵泡，少見竇狀卵泡，無成熟卵泡，卵巢內(nèi)呈局灶性或彌漫性透明變性，對大劑量外源性促性腺激素刺激缺乏反應(yīng)第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因遺傳因素自身免疫因素感染因素醫(yī)源性因素（卵巢手術(shù)或放、化療后）激素或受體調(diào)節(jié)的障礙（如FSH、LH受體的缺陷）特發(fā)性第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-遺傳因素遺傳因素X-染色體異常及候選基因（X-嵌合體）常染色體及候選基因基因突變（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因）性腺發(fā)育不全酶的缺乏第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-遺傳因素目前已經(jīng)明確可以導(dǎo)致POF發(fā)生的遺傳問題有核型異常、單基因突變及復(fù)雜的多基因遺傳；遺傳差異會導(dǎo)致卵母細胞的數(shù)量減少、加速閉鎖和發(fā)育阻滯POF發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)時50%會出現(xiàn)染色體核型異常X染色體多體性、單體性缺失嵌合體以及常染色體之間的平衡易位均可以引起先天性卵巢發(fā)育不全和POF起源于X染色體短臂(Xp)11.1~Xp21的鄰近區(qū)域的末端缺失多表現(xiàn)為POF第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三卵巢發(fā)育需要若干基因通過多種途徑發(fā)揮作用并相互協(xié)調(diào)，不同基因的突變可能通過累積效應(yīng)或級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致卵巢功能的完全喪失，這些基因分布于X染色體和常染色體；目前，我們對這些基因的認識還遠遠不夠，許多通過動物模型發(fā)現(xiàn)的候選基因在人體中的作用還未得到證實。第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-免疫因素大約20%POF的女性伴有自身免疫性疾??；最常見自身免疫性疾病是甲狀腺炎，其次為腎上腺功能低下、甲狀旁腺功能低下等，如甲狀旁腺功能減退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦慮、出汗、蒼白、精神混亂、皮膚干燥；

POF常被認為是全身多腺體綜合征的一部分；自身免疫性疾病可能發(fā)生在POF癥狀出現(xiàn)之前；第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-免疫因素有報道自身免疫性卵巢炎約占POF病因的4%；由于缺乏與一般女性人群中自身免疫性疾病的發(fā)病率進行對比，且自身免疫性疾病本身在女性中發(fā)病頻繁，因此患自身免疫性疾病女性繼之是否會發(fā)生POF目前并不十分明確。第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-感染因素幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%-8%的卵巢炎患者往往繼發(fā)POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危險上升了近10倍；其他引起POF的感染包括結(jié)核、水痘和志賀菌屬等；致病菌侵入卵巢，導(dǎo)致卵巢炎癥進而發(fā)生纖維化，引起卵泡數(shù)量減少，最終發(fā)展至POF。

第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-卵巢手術(shù)卵巢楔狀切除術(shù)、打孔術(shù)、囊腫剝除術(shù)、輸卵管結(jié)扎術(shù)等均可能破壞卵巢的血供或皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成卵巢功能的不可逆性損傷40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢，也可造成部分卵巢組織功能喪失而導(dǎo)致POF近年來的研究提示，一側(cè)卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂體分泌的FSH升高，另一側(cè)卵巢發(fā)生POF的機會增加

術(shù)后1-5年是卵巢功能減退的高發(fā)期Farquhar,etal.BJOG2005第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-放、化療放、化療致卵巢功能的損傷程度表現(xiàn)為對治療年齡的依賴性，童年時接受化放療，POF發(fā)生的風(fēng)險約為30%，21歲后接受放、化療，POF發(fā)生風(fēng)險在50%以上；因有大量停止發(fā)育的原始卵泡，故停止使用化療藥物后65%-70%的患者可以恢復(fù)卵巢的正常功能，并恢復(fù)月經(jīng)化療藥物對卵巢功能及月經(jīng)的影響與患者年齡、用藥方法、藥物種類及用藥時間等密切相關(guān)，目前很難確切判斷POF

的風(fēng)險。第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三病因-環(huán)境和心理因素吸煙、飲酒、失眠及環(huán)境污染是發(fā)生POF的危險因素大量流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，吸煙女性絕經(jīng)年齡較非吸煙人群提前1-2年心情抑郁也是POF的危險因素，長期在不良情緒刺激下，下丘腦-垂體-卵巢功能失調(diào)，導(dǎo)致排卵功能障礙，閉經(jīng)，甚至發(fā)生POF第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三POF病因-特發(fā)性POF大多數(shù)POF患者不能找到明確的病因特發(fā)性POF又包括卵泡缺失和ROSNickP,etal.BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2009第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三臨床表現(xiàn)POF可發(fā)生于任何年齡，發(fā)生時期取決于卵泡數(shù)量和卵泡消耗開始的時間和速度，青春期前發(fā)病，表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，無第二性征發(fā)育青春期后發(fā)病，常表現(xiàn)為繼發(fā)閉經(jīng)，有第二性征發(fā)育，同時還伴有低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致的不育、血管舒縮癥狀、心血管癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿生殖癥狀部分患者會偶爾、不可預(yù)知的恢復(fù)卵巢功能，表現(xiàn)為恢復(fù)正常月經(jīng)，甚至自然妊娠，但常為一過性第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三臨床診斷POF表現(xiàn)為40歲前閉經(jīng)，伴有FSH>40U/L，和/或E2<73.2pmol/L第二性征及生殖器官發(fā)育正常超聲下可見卵巢較小或未探及，無卵泡；或行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)POF者卵巢多萎縮，質(zhì)硬，條索狀病理檢查卵巢皮質(zhì)無卵泡或偶見少數(shù)始基卵泡，被淋巴細胞和漿細胞包繞，卵泡膜細胞層有淋巴細胞浸潤第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三治療遺傳咨詢飲食和營養(yǎng)激素治療生育等第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三遺傳咨詢和心理疏導(dǎo)遺傳咨詢約有12.7%~28.5%的POF有家族史，因此應(yīng)該獲得詳細的家族史，為進行遺傳咨詢提供重要的信息心理疏導(dǎo)患者多數(shù)較年輕，如出現(xiàn)閉經(jīng)且伴有第二性征發(fā)育不良，在心理上產(chǎn)生很大壓力第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三飲食和營養(yǎng)鈣劑和維生素D的補充口服鈣爾奇D600mg/d或維生素D400～500U/d，預(yù)防由于雌激素水平低下導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三激素補充治療年輕POF患者雌激素水平明顯降低，因此需要激素治療來改善血管舒縮癥狀和降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，預(yù)防骨質(zhì)疏松以及改善性功能；并需要考慮其生育的問題第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三激素補充治療POF與正常年齡絕經(jīng)的婦女相比，HRT風(fēng)險更小，收益更大。乳腺癌風(fēng)險在這些提前絕經(jīng)的女性中明顯降低。對于這些婦女，用藥應(yīng)較正常年齡絕經(jīng)后雌激素劑量稍大；推薦HRT應(yīng)至少用至正常自然絕經(jīng)年齡，之后應(yīng)按照正常年齡絕經(jīng)婦女進行管理。人工絕經(jīng)的婦女發(fā)生各種更年期相關(guān)問題的風(fēng)險更大，癥狀會更嚴重，也是需要特別關(guān)注的人群。對于40歲以前切除雙側(cè)卵巢的婦女，可考慮應(yīng)用雌激素和必要時雄激素治療。

中華婦產(chǎn)科雜志，2013第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三激素補充治療治療原則青春期女性——主要目的是促進性征發(fā)育，使月經(jīng)來潮，保護生殖功能，改善性心理狀況生育期女性——維持女性正常的性生活，改善低雌激素引發(fā)的癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松；有生育要求者可行促排卵治療及贈卵體外受精-胚胎移植第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三激素補充治療治療方法雌孕激素序貫療法——模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，于周期后半期加用孕激素10-14d雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法——雌、孕激素合并應(yīng)用激素治療并不能代替避孕藥，POF患者有自發(fā)性恢復(fù)卵巢功能的可能，所以有必要采取措施來防止無意愿的妊娠第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三激素補充治療WHI的分析結(jié)果顯示，年輕患者使用HT對降低心血管疾病的發(fā)病率及其導(dǎo)致的全因病死率有絕對益處;POF激素治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡;周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。RossouwJE,etal.JAMA,2007第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三EP+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--

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EP序貫治療聯(lián)合治療雌孕激素治療第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三免疫治療對于有卵巢自身抗體陽性，或者伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者，可以在應(yīng)用激素治療的同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；應(yīng)用性激素加糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組。提示糖皮質(zhì)激素治療POF有一定效果，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)大，療效不確切。第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三中醫(yī)治療中醫(yī)認為該病是以腎虛為主，肝郁、脾虛、氣血失調(diào)也是閉經(jīng)的重要病因；臨床病癥時，常為多種病因錯雜，相互轉(zhuǎn)化。中藥有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，中藥本身雖不是激素，但具有明顯的內(nèi)分泌凋節(jié)能力。如坤泰膠囊，可內(nèi)源性調(diào)節(jié)FSH、LH、E2等激素水平，對子宮有一定的營養(yǎng)