基因檢測(cè)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用

關(guān)于基因檢測(cè)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用第1頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三精準(zhǔn)醫(yī)療第2頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)2016年度“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)高地行動(dòng)計(jì)劃31611工程6個(gè)科技創(chuàng)新品臺(tái)第3頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)第4頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的兩個(gè)方面第5頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CFDA監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到藥品

不良反應(yīng)/事件報(bào)告呈上升趨勢(shì)第6頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第7頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三個(gè)體化治療傳統(tǒng)治療基因檢測(cè)的作用經(jīng)驗(yàn)型名醫(yī)技術(shù)型名醫(yī)第8頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三截止2014年3月美國(guó)FDA已公布100余種涉及藥物基因組學(xué)內(nèi)容的藥品說(shuō)明書(shū)FDA要求在藥品說(shuō)明書(shū)中注釋的藥物基因多態(tài)性第9頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三美國(guó)FDA批準(zhǔn)的部分個(gè)體化用藥基因型檢測(cè)產(chǎn)品一覽表/第10頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥品說(shuō)明書(shū)FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性相關(guān)的藥物第11頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

基因檢測(cè)診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類(lèi)體外診斷試劑2007年國(guó)家衛(wèi)生部明確將個(gè)體化用藥基因檢測(cè)項(xiàng)目（包括本檢測(cè)項(xiàng)目）列入臨床檢測(cè)目錄，同時(shí)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也明確將基因檢測(cè)診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類(lèi)體外診斷試劑.第12頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄（2013版）》2013年8月發(fā)布化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測(cè)MTHFR（C677T）基因檢測(cè)CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）檢測(cè)乙型肝炎耐藥基因檢測(cè)結(jié)核分歧桿菌耐藥基因檢測(cè)萬(wàn)古霉素耐藥基因檢測(cè)耐甲氧西林葡萄球菌耐藥基因檢測(cè)病原體用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)五.臨床分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)1.感染性疾病分子生物學(xué)檢驗(yàn)2、疾病相關(guān)分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)3、腫瘤分子生物學(xué)檢驗(yàn)4、用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)5、其它第13頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)(2015版)第14頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三檢驗(yàn)科已開(kāi)展的基因檢測(cè)項(xiàng)目介紹第15頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷用藥ADP受體(P2RY12,ITGB3)ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代謝活化活性氯吡格雷諾菲的波立維深圳信立泰的泰嘉樂(lè)普的新帥克第16頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7早期（2002至2005年間）臨床研究報(bào)道，氯吡格雷低反應(yīng)發(fā)生比例非常高：第17頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2013年臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)第18頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三氯吡格雷抗血小板治療個(gè)體化用藥基因型檢測(cè)指南

2015年發(fā)布第19頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CYP2C19基因檢測(cè)快代謝(*1/*1)，45%中間代謝(*1/*2、*1/*3)，40%慢代謝(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)大大增加，易發(fā)生心血管事件；優(yōu)先考慮換用新藥替格瑞洛（已在國(guó)內(nèi)上市）或普拉格雷PCI術(shù)后聯(lián)用其他抗血小板藥物，如西洛他唑，或換用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓風(fēng)險(xiǎn)病人可考慮增加劑量；PCI術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)使用雙倍氯吡格雷劑量（150mg/d)，之后改為75mg/d常規(guī)劑量；或考慮使用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)療法；換用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因?qū)β冗粮窭姿幮o(wú)影響；ACS及PCI術(shù)后使用常規(guī)氯吡格雷劑量（75mg/d)CYP2C19基因檢測(cè)影響氯吡格雷用藥方式第20頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第21頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物第22頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)第23頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。華法林主要是抑制維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC1），阻礙外源性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用。消旋混合物，由同分異構(gòu)體R型和S型構(gòu)成CYP2C9&VKORC1基因檢測(cè)

指導(dǎo)華法林用藥第24頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第25頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第26頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三其他基因檢測(cè)項(xiàng)目的臨床應(yīng)用第27頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三apoE的表型(蛋白)與基因型(基因)關(guān)系A(chǔ)poE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%

(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕見(jiàn)即3個(gè)不同的等位基因決定了6個(gè)基因型和3個(gè)表型每個(gè)表型,可由1個(gè)純合子或1個(gè)雜合子的遺傳決定ApoE基因分型檢測(cè)第28頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三E2型易患疾?。狐S斑變性;不易患：老年癡呆，冠心，腦梗等血脂表現(xiàn)：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不確定載脂蛋白E濃度：最高需要的保健飲食：飲食魚(yú)油效果最好；適量飲酒，有助于降脂;低脂飲食不確定宜用藥物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀不能用降脂藥物：普羅布考;辛伐他汀ApoE基因分型檢測(cè)第29頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

E4型易患疾?。豪夏臧V呆，冠心病，腦梗塞、視網(wǎng)膜色素變性血脂表現(xiàn)：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,載脂蛋白E濃度：最低保健飲食：低脂飲食最好，忌魚(yú)油；忌飲酒宜用降脂藥物（與E2相反）：普羅布考，辛伐他汀不能用降脂藥物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀ApoE基因分型檢測(cè)第30頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶基因）它可以使5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸水平指導(dǎo)孕婦合理補(bǔ)充葉酸揭示腦卒中和冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群具有預(yù)防意義第31頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

高Hcy血癥是中國(guó)心血管危險(xiǎn)因素之一

中華心血管病雜志2011，7：586

2010年版

2006年，美國(guó)AHA/ASA指南，Hcy是導(dǎo)致卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2008年，歐洲卒中指南：Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中/TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2010年，中國(guó)高血壓防治指南（2010年版）：

同型半胱氨酸升高是心血管危險(xiǎn)因素之一第32頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三葉酸補(bǔ)充劑量過(guò)多帶來(lái)毒副性作用掩蓋VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神經(jīng)損害的危險(xiǎn)01增加多胎妊娠的危險(xiǎn)性對(duì)于素食主義的孕婦易產(chǎn)生胰島素抵抗促進(jìn)有病灶的癌細(xì)胞分裂增殖0403掩蓋VitB12缺乏，引發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血05干擾抗葉酸藥物的藥效0602過(guò)量補(bǔ)充葉酸的危害第33頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三MTHFR基因檢測(cè)指導(dǎo)孕婦個(gè)體化的葉酸補(bǔ)充方案《婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測(cè)項(xiàng)目資料匯編》，第六卷.臨床應(yīng)用指南之二十一《葉酸利用能力》第34頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三Septin

9基因甲基化檢測(cè)---大腸癌篩查第35頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三結(jié)直腸癌診斷方法現(xiàn)狀人群篩查腸鏡檢查便潛血檢測(cè)CEA檢測(cè)有/無(wú)癥狀的適齡就診、體檢人群無(wú)癥狀適齡人群危險(xiǎn)分層結(jié)直腸癌篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低危人群（0-2分）糞便隱血試驗(yàn)和/或甲基化SEPT9檢測(cè)定期復(fù)查糞便隱血試驗(yàn)陰性陽(yáng)性高危人群（3-6分）腸鏡檢查第36頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期三全球臨床研究結(jié)果綜合分析研究T?nzer2010Warren2011Tóth2012Johnson2014Jin2014研究類(lèi)型回顧回顧回顧回顧回顧例數(shù)34例正常33例癌癥50例正常94例癌癥92例正常92例癌癥199例正常102例癌癥27例正常69例癌癥病理分期I-IV期I-IV期I-IV期0-IV期I-IV期靈敏度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特異性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%Tóthetal.,2012PLOSOne結(jié)腸鏡右側(cè)大腸癌的檢出率較低，易造成右側(cè)大腸癌漏檢。S9檢測(cè)可以完全彌補(bǔ)此缺陷。Jinetal.,2014J.Gastroenterol.Hepatol.Johnsonetal.,2014PLOSOneTóthetal.,2012PLOSOneWarrenetal.,2011BMCMedicinenT?nzeretal.,2010PLOSOne結(jié)果：Septin

9檢測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌的靈敏度為72.7-95.6%，特異性為84.8%-100%Biomarkers

Med，2014左，右CRC無(wú)顯著差異第37頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期