11超聲波在骨折延遲愈合中的臨床應用-李加斌

超聲波在骨折延遲愈合治療中的運用鹽城市第一人民醫(yī)院李加斌目錄CONENTSPART01骨折延遲愈合現(xiàn)狀、概念、診斷標準PART02超聲波概念、基本參數(shù)PART03超聲波在骨折延遲愈合中的應用作用機制、臨床應用骨折延遲愈合現(xiàn)狀我國近年來骨不連以及骨折延遲愈合的發(fā)病率均為8%-10%左右，嚴重影響骨折患者的康復骨折在通過對應方式進行治療后，如果超過正常愈合時間，其骨折斷端仍然沒有發(fā)生骨性連接或者骨折斷端僅為部分愈合，則屬于骨不連或者骨折延遲愈合診斷標準美國FDA關(guān)于骨不連及骨折延遲愈合的臨床診斷標準：

在實施骨折治療后，如果9個月仍未正常愈合且連續(xù)觀察3個月均不在愈合傾向者，則屬于骨不連

在實施骨折治療后。如果6個月骨折斷端均未正常愈合，則屬于骨折延遲愈合診斷標準臨床診斷骨折不愈合：1、骨折治療9個月后如果仍存在疼痛及反?；顒觿t高度懷疑骨折不愈合2、影像學評估：x線檢查診斷率可達90%2.1在行x線檢查過程中，通常需拍攝90o正、

側(cè)位x線片2.2如果存在內(nèi)固定物遮擋，通常需拍攝90o正、側(cè)位加做斜位x線片治療手段骨折不愈合的主要治療手段：

手術(shù)治療

生物制劑局部注射

物理治療治療背景隨著人們尋求促進骨折愈合方法的同時，低強度超聲波以其費用低廉，無創(chuàng)傷，無感染，治療方便，無不良反應等優(yōu)點逐步受到人們的關(guān)注與重視Lowintensitypulsedultrasound低強度脈沖超聲波（LIPUS）是一種超過人類聽閾范圍的高頻聲波，這種聲波以壓力波的形式存在，可對骨和周圍組織產(chǎn)生微型壓力作用。因此，超聲波可以替代一定的外力刺激，依照Wolff’s定律導致細胞生化性能發(fā)生改變，從而促進骨折愈合。組織滲透深度>12.7厘米基本概念低強度超聲是一種經(jīng)皮傳遞的非侵入性的機械能，在生物器官內(nèi)產(chǎn)生高頻聲壓波LIPUS：促進軟骨修復的研究起源于上20世紀50年代開始的超聲促進骨折研究LIPUS：是聲波的一種，其輻射f超過人耳能聽到的聲波頻率（＞20khz）

FractureHealing骨折愈合的修復是一個復雜的生物學過程，涉及一系列細胞激活，細胞外基質(zhì)的沉積、礦化的改變及空間結(jié)構(gòu)的恢復。

骨折愈合主要分為三個階段：炎癥期、修復期、重建期。LIPUS在這三個階段實現(xiàn)促進骨和軟骨形成，加速血管生成的效果。Lowintensitypulsedultrasound作用機制

LteifAA,HanK,MatherKJ.Obesity,insulinresistance,andthemetabolicsyndrome:determinantsofendothelialdysfunctioninwhitesandblacks.Circulation,2013,112(1):32-38.早在1952年意大利學者Corradi和Cozzolino首先報道了用非脈沖的持續(xù)性超聲信號可以刺激兔雙側(cè)橈骨骨痂生長。最初采用的物理信號條件在各研究報告中并不一致。Yang比較50mW/cm2和100mW/cm2LIPUS對大鼠閉合雙側(cè)股骨骨折愈合修復的影響，3周后骨痂生物力學測試發(fā)現(xiàn)，50mW/cm2強度組最大扭矩和剛度均高于對照側(cè)，有顯著性統(tǒng)計學差異；100mW/cm2強度組雖較對照側(cè)最大扭矩和剛度有增加趨勢，但無統(tǒng)計學差異。前生后世RubinC.BolanderM.RyabyJP,etal.Theuseoflow-intensityultrasoundtoacceleratethehealingoffractures.JBoneJointSurgAm.2001:83A:259-70.

生物組織對LIPUS強度的選擇反應性和敏感性也為體外實驗所證實。Reher比較了不同強度和不同頻率的超聲波對成纖維細胞增殖，膠原蛋白和非膠原蛋白分泌的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用30mW/cm2強度促進成纖維細胞向骨形成方向轉(zhuǎn)化的能力最強。這些研究結(jié)果進一步證實了采用30mW/cm2強度的低頻脈沖超聲波治療的有效性，成為目前LIPUS臨床應用中常用的強度。強度之爭ReherP,DoanN,BrandnockB,etal.Therapeuticultrasoundforosteoradionecrosis:aninvitrocomparisonbetween1MHzand45KHzmachines.EurJCancer1998:34:1962-8.

第一個經(jīng)過嚴格觀察的、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實了LIPUS加速骨折愈合的療效：1994年，Heckman首次報道了LIPUS對67例閉合或I度開放性脛骨骨折愈合的影響。67側(cè)患者中33例接受LIPUS治療，34例為安慰治療，治療時問為20周。每份結(jié)果都由兩位研究者判斷，結(jié)果治療組骨折臨床愈合時間分別縮短24%和38%。對照組33例中36％最后發(fā)生了骨折延遲愈合，而治療組33例中只有6％發(fā)生了骨折延遲愈合，認為LIPUS不僅可以促進骨折愈合而且可以確保骨折愈合后的效果。最有力的證據(jù)之一

第二個經(jīng)過嚴格觀察的、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實了LIPUS加速骨折愈合的療效：1997年，Kristiansen報道了LIPUS治療31例橈骨遠端骨折的臨床試驗。61側(cè)患者中31例接受LIPUS治療，30例為安慰治療。由兩位研究者判斷骨折愈合時間，結(jié)果治療組骨折臨床愈合時間分別縮短38%和36%。此外，LIPUS治療組骨折再移位率為20%，較對照組43%顯著降低。最有力的證據(jù)之二

2000年，Mayr等證實運用LIPUS治療舟狀骨骨折可提早19天治愈，即愈合時間縮短了30％。

2007年，我們課題組對高能量損傷造成的脛骨骨折進行了低強度脈沖超聲波治療，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組效果明顯。最近的證據(jù)MayrE，RutzkiMM，RutzkiM，eta1．Doeslowintensity，pulsedUltrasoundspeedheMMingofseaphoidfractures?Hand—chirMikrochirPlastChir，2000，32(2)：115—22．

瑞典學者Emami在觀察新鮮脛骨骨折交鎖髓內(nèi)釘固定后LIPUS治療的效果時，發(fā)現(xiàn)LIPUS不能促進骨折愈合，作者分析原因可能與采用的固定方式有關(guān)，認為以往的臨床報道均采用石膏外固定，或內(nèi)固定物效果不夠強大，而交鎖髓內(nèi)釘可以提供堅強，符合應力方式的生物刺激，因此提出在應用LIPUS時要注意固定方式的選擇和適應證的問題。不同聲音EmamiA.Petren-Mallmin,LarssonS.Noeffectoflow-intensityultrasoundonhealingtimeofintramedullaryfixedfibialfracture.JOrthopTrauma1999;13(4):252-7.

Leung等針對開放性、粉碎性和節(jié)段性骨折進行嚴格的擴展型自鎖髓內(nèi)釘固定(閉合性骨干骨折或開放性（GustilloI、Ⅱ)或外固定(GustilloⅢ和干骺端骨折)，手術(shù)后應用LIPUS治療，臨床和影像學評估表明LIPUS治療組脛骨骨折愈合速度至少加快了40％。相反的結(jié)果LeungKS，LeeWS，TsuiHF，eta1．ComplextibiMMfractureoutcomesfollowingtreatmentwithlow—-intensitypulsedultra--sound．UhrasoundMedBiol，2004，30(3)：389—95．

Mayr觀察了42例骨延遲愈合和不愈合病例，平均骨折時間1.3年，經(jīng)LIPUS骨折愈合率達88％．平均愈合時間為(139.0±12.3)d。同時，Mayr還總結(jié)了1994-07/1997-07，所有關(guān)于LIPUS治療骨折延遲愈臺和不愈合的臨床試驗結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)LIPUS治療骨折延遲愈合和骨不連的有效率平均為86％。NoIte等治療29例骨折不愈合病例，LIPUS治療有效率為86％，與以往報道一致。同時，他們還按照肥大性、萎縮性和營養(yǎng)不良性骨不連標準對29例病例分類，證明LIPUS治療各型骨不連均有效。治療骨延遲愈合和骨不連生物機制1、超聲對骨組織產(chǎn)生的機械刺激，促進纖維細胞，骨細胞，軟骨細胞的增生分化影響細胞代謝。能量吸收差異引起的聲流現(xiàn)象，存在于穩(wěn)定的骨折端間隙，可在骨折愈合中起作用首先LIPUS可直接參與骨折修復過程的一系列細胞信號改變。LIPUS在體內(nèi)傳導時，直接作用于細胞膜上的壓力感受器，生物應力信號的改變引起細胞生物化學反應。所產(chǎn)生的剪切力或血流的改變直接作用于細胞膜上的第二信號系統(tǒng)，腺苷酸環(huán)化酶C激活，膜通道開放，使鈣離子內(nèi)流增加，增加體外培養(yǎng)軟骨細胞內(nèi)鈣離子的含量，從而促進軟骨內(nèi)化骨；或引起細胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)信號改變，影響與細胞代謝有關(guān)基因表達的改變，刺激細胞進行合成代謝；細胞信號LIPUS可以通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺素(PTH)、前列腺素-2(PGE2)和細胞外鈣離子的含量發(fā)揮作用。可促進小鼠3T3細胞PGE2的合成，且上調(diào)PGE2、分泌基因COX-2mRNA的表達，后者又進一步增加PGE2的合成，而PGE2具有促成骨細胞的增殖和骨形成的作用。Hormone

骨折修復過程中的炎癥反應消退后或炎癥反應的后期，肉芽組織開始形成，多潛能間充質(zhì)細胞開始侵入。此時，骨膜組織和骨髓內(nèi)血管的再生有助于促進愈合修復的細胞進入骨折間隙。LIPUS作用后迅速引起脊髓基質(zhì)干細胞和間充質(zhì)細胞c~fos基因的表達增加。Ito等發(fā)現(xiàn)在人內(nèi)皮細胞與人成骨細胞共培養(yǎng)體系中，LIPUS可以刺激血小板衍化生長因子（PDGF)的生成。此外，研究證實LIPUS能增加血供和促進狗尺骨骨折部位血管再生。這個作用從骨折后1~3d開始，一直持續(xù)到第10天。肉芽組織和血供生物機制2、Hadjiangyou等研究發(fā)現(xiàn)，低強度超聲可增加培養(yǎng)的軟骨細胞和骨細胞分化過程中鈣離子攝入量，鈣離子參與細胞內(nèi)第二信使傳遞活動，增加第二信使的活性，且與腺苷酸環(huán)化酶活性的調(diào)整和TGFB的合成密切相關(guān)生物機制3、超聲能影響骨折愈合過程中特殊基因的表達

許多實驗證明，低強度超聲刺激培養(yǎng)的軟骨細胞中aggrecan基因表達增加，產(chǎn)于加速骨折愈合的過程Yang等對生物學和生物力學參數(shù)檢查結(jié)果分析證實，LIPUS能上調(diào)大鼠骨折愈合修復過程中Aggrecan基因表達的作用與結(jié)構(gòu)性能的增強直接相關(guān)。LIPUS可能通過減緩骨吸收來促進骨折愈合。可能通過抑制成骨細胞分泌白細胞介素-6，抑制破骨細胞前提細胞破骨細胞的轉(zhuǎn)化，從而降低骨吸收；也可以使成骨細胞分泌腫瘤壞死因子a減少，促進1型膠原的合成，促進骨形成。基因表達

自2002年始，本課題組對LIPUS促進骨折愈合的作用機制展開研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)LIPUS作用后，骨折區(qū)域成纖維細胞生長因子明顯增多，生物力學強度明顯提高。根據(jù)LIPUS對骨和成骨細胞的作用，推測其對于骨細胞重要來源之一的BMSCs也應當有類似的效應，能夠促進BMSCs的增殖分化，并且得到初步證實。

生物機制4、低強度超聲可顯著增加骨折局部血流量，改善血液灌注，有利于營養(yǎng)物質(zhì)，生長因子，基質(zhì)細胞向骨折部轉(zhuǎn)運，代謝，加速骨折愈合近幾年發(fā)表的相關(guān)論著[1]梁偉，茍三懷，歐陽躍平，等.低強度脈沖超聲波影響兔骨髓基質(zhì)干細胞與β－磷酸三鈣復合修復骨缺損的實驗研究.中國矯形外科雜志,2008.16(23).1807-1810.[2]梁偉，茍三懷，齊進，等.低強度脈沖超聲波對體外培養(yǎng)的兔骨髓基質(zhì)干細胞成骨作用的影響.第二軍醫(yī)大學學報，2007.28(6).603-606.[3]梁偉，茍三懷，歐陽躍平，等.低強度脈沖超聲波對β－磷酸三鈣與兔骨髓基質(zhì)干細胞相容性的影響.生物骨科材料與臨床研究，2007.4(3).5-7.[4]梁偉，茍三懷，歐陽躍平，等.低強度脈沖超聲波治療高能量脛骨骨折的臨床觀察.生物骨科材料與臨床研究，2007.04(1).15-17.[5]王琪，茍三懷，劉巖，歐陽躍平，梁偉，韓慶林，王以進.低強度脈沖超聲波促進骨折愈合的生物力學試驗研究.第二軍醫(yī)大學學報，2005.25(6).658-660.臨床觀察骨折部位治愈數(shù)/治療數(shù)愈合數(shù)（%）愈合時間（d）骨折時間（d）總計862/95191129.0±2.7150鎖骨32/3895116.0±11.5141肱骨41/5476125.0±11.7163橈/尺骨49/5294115.0±9.3149尺骨35/4381130.0±15.3146舟骨74/799495.0±6.6144股骨85/9887140±8.3150脛/腓骨350/38092138.0±4.5151腓骨26/2796113.0±9.6150跟骨8/98992.2±21.0160跖骨81/849688.0±5.9155足部10/1191141.0±25.7156其他30/3197109.0±11.0151LIPU治療骨折延遲愈合臨床觀察結(jié)果LIPU治療骨折不愈合臨床觀察結(jié)果骨折部位治愈數(shù)/治療數(shù)愈合數(shù)（%）愈合時間（d）骨折時間（d）總計314/36686152.0±5.3755鎖骨8/1080181.1±39.3435肱骨33/4869174.0±19.5596橈/橈尺骨21/2295117.0±16.1690舟骨24/24100123.0±11.6513股骨57/6686157.0±10.3813脛/脛腓骨105/12088166.0±10.6734跖骨14/1878117.0±17.0634足部18/2090138.0±18.1871臨床觀察克服不良因素導致的影響由于LIPUS促進骨折愈合的作用可以克服機體不良代謝狀態(tài)(糖尿病、骨質(zhì)疏松等)和不良生活方式(吸煙，酗酒等)的影響，因此也被用于病理性骨折如先天性脛骨假關(guān)節(jié)形成，或延長截骨手術(shù)后的物理治療。

作為一種新的物理療法，LIPUS的優(yōu)勢在于它不是依賴單一機制或者骨