乳化劑的種類和用量

乳化劑的種類和用量第1頁/共56頁新型乳劑第2頁/共56頁乳劑一概述乳劑(emulsions)是由一種或一種以上的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構(gòu)成的一種不均勻液體分散體系。乳劑的靶向特征是對淋巴的親和性。第3頁/共56頁二乳劑的釋藥機制

1、透過油膜擴(kuò)散；2、載體傳遞轉(zhuǎn)運；3、膠束轉(zhuǎn)運；4、薄膜透過機制；5、透過油膜的溶解機制等。第4頁/共56頁三影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素

1、乳滴粒徑；靜注乳劑乳滴在0.1~0.5m時，則為肝、脾、肺和骨髓的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞清除；在2~12m時，可被毛細(xì)血管攝取，其中7~12m的乳滴可被肺機械性濾取。2、油相的影響；3、乳化劑的種類和用量；4、乳劑的類型。第5頁/共56頁四乳劑的基本組成

乳劑系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相以液滴狀態(tài)分散于另一相中形成的非均勻分散色液體制劑。形成液滴的一相為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，另一相則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。乳劑中水或水性溶液為水相，用W表示，另一相為油相，用O表示。乳劑分為水包油型（O/W）和油包水型（W/O），此外還有復(fù)乳，如O/W/O，W/O/W。第6頁/共56頁表不同乳劑類型的比較第7頁/共56頁五乳劑的類型除按組成分類外，按粒徑大小，乳劑可分為：（1）普通乳：粒徑大小在1～100μm；（2）亞微乳：粒徑大小在0.1～0.5μm；（3）納米乳:粒徑小于0.1μm；第8頁/共56頁六形成乳劑的條件

（一）降低界面張力表面活性劑類乳化劑可發(fā)揮降低界面張力的作用。（二）形成牢固的乳化膜乳化劑在乳滴周圍有規(guī)律的排列形成乳化劑的膜，稱為乳化膜。乳化膜有三種類型：①單分子膜表面活性劑類乳化劑形成的乳化膜；②多分子乳化膜親水性高分子乳化劑所形成的乳化膜；③固體微粒乳化膜固體微粒類乳化劑形成的乳化膜。第9頁/共56頁六形成乳劑的條件（三）乳化劑對乳劑類型的影響決定乳劑類型的主要因素是乳化劑的性質(zhì)（如親水性）和乳化劑的HLB值，其次是乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。最主要的為乳化劑的親油、親水性。（四）相比對乳劑的影響油、水兩相的容積比簡稱為相比。具有相同粒徑的球體，最緊密填充時球體所占最大體積為74%，但實際上制備乳劑時分散相的濃度一般在10～50%，超過50%即易發(fā)生乳滴合并或轉(zhuǎn)相，使乳劑不穩(wěn)定。因此制備乳劑時應(yīng)考慮油、水兩相的相比。第10頁/共56頁第11頁/共56頁第12頁/共56頁第13頁/共56頁（四）影響乳劑制備的因素

1、溫度：升高溫度，不但能降低粘度而且能降低界面張力，因此，溫度升高易于乳化，但屬于膠體物質(zhì)的乳化劑在溫度升高時，其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)易于破壞，所以適宜的乳化溫度在70℃左右，若是非離子型表面活性劑為乳化劑時，乳化溫度不應(yīng)超過該表面活性劑的曇點。第14頁/共56頁2、乳化時間：乳化時間取決于乳化劑的乳化能力，乳化能力大，完成乳化的時間短，乳化能力弱，乳化時間長，乳化劑數(shù)量多，乳化時間短，最適宜的乳化劑時間憑實踐確定。第15頁/共56頁3、乳化劑的用量：乳化劑用量一般為乳劑的0.5~10%，具體用量通過實踐試制確定。4、水質(zhì)：制備乳劑需用蒸餾水或其它純凈水，不能用硬水，硬水對乳劑的穩(wěn)定產(chǎn)生不良影響。第16頁/共56頁七納米乳與亞納米乳

(一)概述納米乳(nanoemulsion，亦稱膠束乳)是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬于為熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。納米乳可自動形成或輕度振蕩即可形成。第17頁/共56頁亞納米乳亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100~500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性不及納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱的時間太長或數(shù)次加熱，也會分層。亞納米乳的制備須提供較強的機械分散力。第18頁/共56頁（二）常用乳化劑與助乳化劑

1、天然乳化劑：親水性強，在水中粘度大，對乳化液有較強的穩(wěn)定作用，易需變質(zhì)而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。如阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。第19頁/共56頁2、合成乳化劑可分為離子型和非離子型兩大類，納米乳常用非離子型乳化劑。非離子型乳化劑有脂肪酸山梨坦(span類，親油性)、聚山梨酯(tween類，親水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流羅尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和單硬脂酸甘油酯等。硬脂酸單甘油酯可作為O/W型或W/O型的乳化劑或穩(wěn)定劑。第20頁/共56頁表面活性劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序為：聚氧乙烯脂肪醇醚類>聚氧乙烯脂肪酸酯類>聚山梨酯類；聚山梨酯類中，聚山梨酯20>聚山梨酯60>聚山梨酯40>聚山梨酯80。第21頁/共56頁3、助乳化劑

(auxilialyemulsifyingagents)

可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。第22頁/共56頁（三）納米乳的制備

1、納米乳的形成條件(1)需要大量乳化劑因納米乳乳滴小，界面積大，需更多乳化劑才能乳化。納米乳化劑的用量一般為油量的20~30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。第23頁/共56頁(2)需要加入助乳化劑①助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。納米乳的超低界面張力對穩(wěn)定性起著重要作用，通常<10-2mN/m(大于此值則成普通乳，該值稱為臨界值)。第24頁/共56頁②助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使之符合油相要求。一般制備W/O型納米乳時，大體要求乳化劑的HLB值為3~6；制備O/W型納米則需用HLB值為8~18的乳化劑。③助乳化劑對界面能和乳滴徑亦有影響。第25頁/共56頁幾種分散體系的比較第26頁/共56頁二、微乳液的形成理論

1、負(fù)表面張力原理助表面活性劑存在下使(動態(tài))界面張力進(jìn)一步下降至超低(10-3~10-5mN/m)，以至產(chǎn)生瞬時負(fù)表面張力，導(dǎo)致體系界面自擴(kuò)張形成微乳液。常用的助表面活性劑是長鏈醇。第27頁/共56頁負(fù)表面張力原理

第28頁/共56頁負(fù)表面張力機理的缺陷

1、某些非離子表面活性劑和雙鏈離子表面活性劑能獨立形成微乳液；2、表面活性劑液晶相具有很低的表面張力但不能形成微乳液；3、分散相以很小質(zhì)點分散時，體系熵的增加補償界面擴(kuò)張時自由能的增加。第29頁/共56頁2、增溶理論—“溶脹的膠束”或“增溶的膠束”第30頁/共56頁3、雙重膜理論

表面活性劑吸附層在油、水界面形成第三相或中間相，該相對油、水兩相相互作用的強度決定了界面彎曲及其方向，從而決定了微乳體系的類型。單一的高濃度表面活性劑吸附膜常形成剛性的液晶結(jié)構(gòu)；只能形成曲率半徑較大的乳狀液；助表面活性劑的加入改進(jìn)界面的柔性，使之流動性增加，易于彎曲；助表面活性劑調(diào)節(jié)HLB值和界面自由彎曲。第31頁/共56頁=G-(o/w)G第32頁/共56頁F=1-[(R-r)/R]3第33頁/共56頁三、微乳液的處方因素

(一)表面活性劑(二)醇的種類和濃度(三)油的性質(zhì)(四)溫度(五)pH第34頁/共56頁35

(一)表面活性劑

(1)在油、水中的分配比較接近；

(2)親水基和親油基能夠盡可能伸展；

(3)雙鍵及支鏈可提高界面膜流動性；

(4)親油基鏈長越大或親水基越小，易形成W/O微乳；

(5)使用非離子表面活性劑優(yōu)于離子表面活性劑；

(6)使用混合非離子表面活性劑。第35頁/共56頁36

(二)助表面活性劑

(1)一般使用中鏈兩親性物質(zhì)：醇、酸、酮、胺、PEG400、單甘酯、甘油等。

(2)親水及親油性平衡的醇有較好果，一般碳原子數(shù)大于4。

(3)油、水相體積比影響醇在界面層的分配。

(4)醇的用量增加可影響增溶作用。第36頁/共56頁37

(三)油的性質(zhì)

油的烷鏈結(jié)構(gòu)：長鏈影響微乳形成；

一般選用中、短鏈油相；

選擇的油相應(yīng)對藥物有較大溶解度；

微乳增溶難溶性藥物的溶解度更大程度取決于分散性；

O/W微乳：10-25個油分子/１個表面活性劑分子；(膠束：２個油分子/1個表面活性劑分子）

常用油相：豆油、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈三甘酯。第37頁/共56頁

(四)溫度的影響第38頁/共56頁39

(五)pH

pH3-7:陽離子表面活劑

>pH7陰離子表面活性劑

pH3-10:非離子表面活性劑第39頁/共56頁四、微乳液相圖—假想的微乳相圖第40頁/共56頁微乳液相圖—W/O型微乳相圖第41頁/共56頁2、制備納米乳的步驟

(1)確定處方處方的必需成分通常是油、水、乳化劑和助乳化劑。通常固定乳化劑及其用量，通過三元相圖確定油、水和助乳化劑用量。

(2)配制納米乳通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。第42頁/共56頁形成納米乳的三元相圖第43頁/共56頁3、自乳化自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs)自20世紀(jì)80年代出現(xiàn)。第44頁/共56頁[環(huán)孢素自乳化納米乳處方]

環(huán)孢素100mg主藥無水乙醇100mg溶劑

1，2-丙二醇320mg助乳化劑聚氧乙烯(40)蓖麻油380mg乳化劑精制植物油320mg油相第45頁/共56頁（四）亞納米乳的制備

亞納米乳常作為胃腸外給藥的載體，其特點包括：①提高藥物的穩(wěn)定性；②降低毒副作用；③提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收；④使藥物緩釋；⑤控釋或具有靶向性。第46頁/共56頁1、亞納米乳的制備和影響因素一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴和碎片。第47頁/共56頁影響亞納米乳制備的因素：(1)穩(wěn)定劑的影響膜的強度、電位等。(2)混合乳化劑的影響第48頁/共56頁2、常用的附加劑

pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸或氫氧化鈉等張調(diào)節(jié)劑：甘油穩(wěn)定劑：維生素E或抗壞血酸膜穩(wěn)定劑：油酸或其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鹽。防腐劑增稠劑第49頁/共56頁3、制備靜脈注射用脂肪亞納米乳[處方]注射用大豆油100g油相中鏈甘油三酯100g油相注射用卵磷脂12g乳化劑注射用甘油22g助乳化劑注射用水加至1000ml