藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)專家講座

第3章藥品代謝動(dòng)力學(xué)Chapter3Pharmacokinetics藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第1頁(yè)掌握藥品在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律和影響原因吸收、首關(guān)消除、肝藥酶及肝腸循環(huán)生物利用度一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)概念、特點(diǎn)、基本公式半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第2頁(yè)熟悉主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散分布：血漿蛋白結(jié)合率、藥品與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)、再分布、血腦屏障、胎盤(pán)屏障生物轉(zhuǎn)化：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)概念、特點(diǎn)、基本公式消除速率常數(shù)、血漿去除率、負(fù)荷劑量藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第3頁(yè)藥品代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥品體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥品濃度隨時(shí)間改變規(guī)律。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第4頁(yè)第一節(jié)藥品體內(nèi)過(guò)程

ProcessofDrugintheBody藥品經(jīng)過(guò)給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體過(guò)程。藥品體內(nèi)過(guò)程包含藥品吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個(gè)基本過(guò)程。代謝和排泄都是藥品在體內(nèi)逐步消失過(guò)程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第5頁(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第6頁(yè)一、藥品轉(zhuǎn)運(yùn)

轉(zhuǎn)運(yùn)類型主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

ActiveTransport簡(jiǎn)單擴(kuò)散易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)PassiveTransport藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第7頁(yè)ActiveTransport逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第8頁(yè)需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性易化擴(kuò)散Facilitateddiffusion順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第9頁(yè)不需要載體無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散Simplediffusion順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第10頁(yè)Simplediffusion主要影響原因?yàn)轶w內(nèi)大多數(shù)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)方式

主要受到藥品溶解性和解離性等理化特征影響脂溶性強(qiáng)藥品輕易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性強(qiáng)藥品難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第11頁(yè)離子障iontrapping離子型藥品被限制在使其變成離子膜那一側(cè)，不可自由穿透。即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第12頁(yè)許多藥品是弱酸或弱堿性弱酸性或弱堿性藥品離子化程度由其pKa及其所在溶液pH而定。pKa:藥品在溶液中50％離子化時(shí)pH藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第13頁(yè)Handerson-Hasselbalch公式藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第14頁(yè)吸收Absorption藥品自給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)過(guò)程藥品作用快慢與其吸收速度相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第15頁(yè)（一）胃腸道給藥方式吸收部位口服（peros）小腸粘膜舌下（sublingual）頰粘膜直腸（perrectum）直腸粘膜首關(guān)消除firstpasselimination藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第16頁(yè)FirstPassElimination

藥品在腸道吸收后，經(jīng)過(guò)門(mén)脈進(jìn)入肝臟，部分藥品在經(jīng)過(guò)腸黏膜及肝臟時(shí)被滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)藥量降低，藥效也隨之下降現(xiàn)象藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第17頁(yè)（二）注射給藥?kù)o脈注射intravenousinjection,iv靜脈滴注intravenousinfusion,ivindrop肌內(nèi)注射intramuscularinjection，im皮下注射subcutaneousinjection,sc藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第18頁(yè)（三）呼吸道給藥吸收快速，不受首過(guò)影響（四）經(jīng)皮給藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第19頁(yè)分布Distribution藥品經(jīng)過(guò)血液循環(huán)向全身各部輸送過(guò)程影響原因：體液pH和藥品理化性質(zhì)與組織蛋白親和力局部血流量血漿蛋白結(jié)合率特殊細(xì)胞屏障（血腦、血眼、胎盤(pán)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第20頁(yè)體液pH與藥品pKa胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多中毒時(shí)，堿化血液，弱酸性藥從腦→血，再腎排出藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第21頁(yè)與組織親和力大多數(shù)藥品在體內(nèi)分布是不均勻，展現(xiàn)一定器官選擇性藥品一個(gè)儲(chǔ)存現(xiàn)象不可逆組織結(jié)合與藥品不良反應(yīng)相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第22頁(yè)器官血流量與再分布藥品再分布redistribution血管心肝腦脂肪藥品先分布于血流量大組織器官，隨即向其它組織器官轉(zhuǎn)移這種現(xiàn)象藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第23頁(yè)血漿蛋白結(jié)合率血中與蛋白結(jié)合藥品占總藥量百分?jǐn)?shù)DD+PDP暫時(shí)失活、可逆性、動(dòng)態(tài)平衡、暫時(shí)儲(chǔ)庫(kù)特異性低、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、置換現(xiàn)象血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第24頁(yè)特殊細(xì)胞屏障

一些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥品轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第25頁(yè)血腦屏障在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥品可經(jīng)過(guò)脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥品通透性可增加。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第26頁(yè)血眼屏障循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間屏障包含血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)使全身給藥時(shí)藥品在眼球內(nèi)難以到達(dá)有效濃度大部分眼病有效藥品治療是局部給藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第27頁(yè)胎盤(pán)屏障胎兒胎盤(pán)絨毛與孕婦子宮血竇間屏障。全部藥品均能從孕婦體內(nèi)經(jīng)過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。妊娠期應(yīng)盡可能防止用藥,尤其對(duì)胎兒有影響藥品,以策安全。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第28頁(yè)(三)生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)藥品作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變稱為生物轉(zhuǎn)化或藥品代謝主要器官肝臟本質(zhì)：藥品在體內(nèi)溫和環(huán)境中經(jīng)酶促作用產(chǎn)生生物化學(xué)反應(yīng)形成新化合物藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第29頁(yè)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

Ⅰ相氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)，極性增加，大多數(shù)藥品失活主要酶：肝藥酶(cytochromeP450,CYP)

Ⅱ相結(jié)合(conjugation)，極性深入增加主要酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第30頁(yè)

肝藥酶即肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，由70余種同功酶組成，是一類非專一性酶，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，參加數(shù)百種藥品生物轉(zhuǎn)化。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第31頁(yè)主要特點(diǎn)

生物轉(zhuǎn)化主要酶選擇性低、活性有限變異性較大，個(gè)體差異大易受藥品誘導(dǎo)或抑制（藥品相互作用）藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第32頁(yè)酶誘導(dǎo)和酶抑制能夠增強(qiáng)CYP酶活性藥品稱為酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)能夠減弱CYP酶活性藥品稱為酶抑制劑(enzymeinhibiter)

適用藥品時(shí)，酶誘導(dǎo)劑可使適用藥品效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可使適用藥品效應(yīng)增強(qiáng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第33頁(yè)(四)排泄Excretion藥品及其代謝物經(jīng)機(jī)體排泄或分泌器官排出體外過(guò)程稱為藥品排泄。主要器官：腎臟

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第34頁(yè)排泄特點(diǎn)：大多為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥品或代謝物濃度較高時(shí)既含有治療價(jià)值，同時(shí)又會(huì)造成不良反應(yīng)排泄器官功效障礙時(shí)均能引發(fā)排泄速率減慢，使藥品蓄積、血濃度增加而造成中毒，此時(shí)應(yīng)依據(jù)排泄速率減慢程度調(diào)整用藥劑量或給藥間隔藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第35頁(yè)1.腎臟排泄

Renalexcretion腎小球?yàn)V過(guò)(glomerularfiltration)或／和腎小管主動(dòng)分泌(activetubulesecretion)進(jìn)入腎小管腔內(nèi)，此時(shí)，非離子化藥品可再透過(guò)生物膜由腎小管被動(dòng)重吸收(passivetubulereabsorption)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第36頁(yè)filtrationreabsorptionsecretion藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第37頁(yè)影響腎臟排泄原因改變尿液pH值能夠顯著改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥品解離度，從而調(diào)整藥品重吸收程度經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌藥品，假如將由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥品適用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(competitiveinhibition)現(xiàn)象（丙磺舒+青霉素）藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第38頁(yè)2.膽汁排泄

Biliaryexcretion

肝腸循環(huán)hepato-enteralcirculation

由肝細(xì)胞分泌到膽汁中一些與葡萄糖醛酸結(jié)合型代謝產(chǎn)物，經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細(xì)菌水解成為原型藥品，又被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門(mén)靜脈進(jìn)入全身循環(huán)這種現(xiàn)象藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第39頁(yè)3.腸道排泄主要為未被吸收口服藥品隨膽汁排泄到腸道藥品由腸粘膜主動(dòng)分泌排入腸道藥品藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第40頁(yè)4肺排泄是一些揮發(fā)性藥品主要排泄路徑影響原因：藥品血中溶解度肺血流量呼吸速率藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第41頁(yè)5.其它路徑排泄許多藥品可經(jīng)過(guò)唾液、乳汁、汗液、淚液排泄臨床意義：在臨床上就可測(cè)定唾液中藥濃度來(lái)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。弱堿性藥品在乳汁中可達(dá)較高濃度，經(jīng)過(guò)哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第42頁(yè)第三節(jié)房室模型

CompartmentModel是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率差異，以試驗(yàn)與理論相結(jié)合設(shè)置數(shù)學(xué)模型是一個(gè)抽象地假設(shè)機(jī)體是一個(gè)不分詳細(xì)器官或組織、只按藥品轉(zhuǎn)運(yùn)速率劃分為不一樣房室系統(tǒng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第43頁(yè)一室模型和二室模型藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第44頁(yè)一室模型onecompartmentmodel假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥品馬上均勻地分布于整個(gè)房室，并以一定速率從該室消除單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第45頁(yè)二室模型twocompartmentmodel假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室(血流豐富器官如心、肝、腎)和周?chē)?血流量少器官如骨、脂肪)單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第46頁(yè)第四節(jié)體內(nèi)藥量改變時(shí)間過(guò)程

藥品體內(nèi)過(guò)程造成在不一樣器官、組織、體液間藥品濃度隨時(shí)間改變而改變，此稱藥品時(shí)量關(guān)系時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥品濃度(或?qū)?shù)濃度)為縱坐標(biāo)繪制圖形，稱為藥品濃度—時(shí)間曲線圖(concentration-timecurve，C-T)，也稱時(shí)量曲線。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第47頁(yè)代謝排泄相吸收分布相潛伏期

單次血管外給藥藥時(shí)曲線使用期殘留期藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第48頁(yè)藥品經(jīng)血管外給藥吸收后血藥濃度最大值稱為藥峰濃度(peakconcentration,Cmax)到達(dá)藥峰濃度所需時(shí)間即為達(dá)峰時(shí)間(peaktime,tmax)反應(yīng)藥品吸收快慢主要指標(biāo)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第49頁(yè)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積

areaunderthecurve，AUC橫坐標(biāo)軸和藥時(shí)曲線之間所圍成面積簡(jiǎn)稱曲線下面積表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥品相對(duì)量求參數(shù)，如CL、生物利用度藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第50頁(yè)第五節(jié)藥品消除動(dòng)力學(xué)代謝和排泄都是藥品在體內(nèi)逐步消失過(guò)程，統(tǒng)稱為消除（elimination）體內(nèi)某一部位藥品降低速度dx/dt與該部位藥量C關(guān)系符合：dC/dt=-kCN（N≧0）藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第51頁(yè)恒比消除（一級(jí)速率過(guò)程）

first-orderrateprocess單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品按恒定百分比消除公式為：(1)公式中Ｃ指數(shù)為1，所以稱此速率類型為一級(jí)速率或一級(jí)動(dòng)力學(xué)(first-orderkinetics)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第52頁(yè)first-orderkinetics藥代動(dòng)力學(xué)特征藥品消除速率與當(dāng)初藥量或濃度一次方成正比（恒比消除）C-t圖為指數(shù)衰減曲線，lgC-t圖為直線同一藥品t1/2恒定，與劑量無(wú)關(guān)（t1/2=0.693/k),增加劑量不能延長(zhǎng)藥品作用維持時(shí)間

大多數(shù)藥品按此消除藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第53頁(yè)first-orderkineticsConcentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第54頁(yè)恒量消除（零級(jí)速率過(guò)程）

zero-orderrateprocess單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品按恒定量消除。公式為：∵＝１∴因其C指數(shù)為零，所以稱為零級(jí)速率或零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-orderkinetics)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第55頁(yè)zero-orderkinetics藥代動(dòng)力學(xué)特征藥品消除速率與當(dāng)初藥量或濃度無(wú)關(guān)（恒量消除）C-t圖為直線，lgC-t圖為指數(shù)衰減曲線

t1/2與當(dāng)初藥量或濃度相關(guān)，并與之成正比（t1/2=C0/2k0),t1/2隨C下降而縮短（劑量依賴半衰期）發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過(guò)高時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第56頁(yè)zero-orderkinetics

Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第57頁(yè)非線性消除

（米—曼氏速率）少部分藥品小劑量時(shí)以一級(jí)速率消除，而在大劑量時(shí)以零級(jí)速率消除。描述這類藥品消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來(lái)，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第58頁(yè)第六節(jié)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義

PharmacokineticParameters藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第59頁(yè)表觀分布容積

(Apparentvolumeofdistribution，Vd)假設(shè)體內(nèi)藥品均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到藥品分布體液容積，單位慣用L／kg，也有用L靜注推注時(shí)：式中D０為已知給藥量，C０為初始濃度；D和C則是任意時(shí)間體內(nèi)藥量與血藥濃度。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第60頁(yè)Vd意義用來(lái)估算血容量及體液量反應(yīng)藥品分布廣泛性或與組織結(jié)合程度依據(jù)藥品分布容積調(diào)整劑量藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第61頁(yè)血漿去除率

(Plasmaclearance，CL)單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體或某消除器官能消除相當(dāng)于多少容積血漿中所含藥品，單位為：L·h-1或L·kg·h-1。CL總＝CL肝＋CL腎＋CL其它反應(yīng)機(jī)體去除藥品能力，與機(jī)體肝、腎等去除藥品器官功效狀態(tài)親密相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第62頁(yè)生物利用度

(bioavailability，F(xiàn))

藥品經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)百分?jǐn)?shù)絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第63頁(yè)生物利用度速度藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第64頁(yè)半衰期(half-life，t1/2)血漿中藥品濃度下降二分之一所需時(shí)間按一級(jí)速率消除藥品t1/2為一恒定值按一級(jí)速率消除藥品，單次給藥后，經(jīng)4~5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完成；每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥4~5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥品累積量可到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度水平會(huì)因年紀(jì)、合并用藥、疾病等原因而改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)專題培訓(xùn)第65頁(yè)穩(wěn)態(tài)血藥濃度

屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥品，在恒量恒速重復(fù)屢次給藥4~5個(gè)t1/2后，給藥量與消除量到達(dá)