中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南

中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南1/21一、危險原因控制

1．高血壓：高血壓是腦卒中和TIA主要危險原因，中國高血壓防治指南指出，血壓與腦卒中發(fā)病危險呈對數(shù)線性關系，基線收縮壓每增加10mmHg（lmmHg=0.133kPa），腦卒中發(fā)病相對危險增加49%，舒張壓每增加5mmHg，腦卒中危險增加46%。我國和日本人群高血壓對腦卒中發(fā)病影響強度為西方人群1.5倍。調查中，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，與以往比較有所提升，但仍處于較差水平。同時期美國高血壓知曉率、治療率和控制率已經到達70%、59%和34%。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2/21選取何種藥品更利于預防腦卒中復發(fā)？MOSES等研究:匯總試驗21094例患者（其中2項研究中包含有4000例腦卒中或TIA患者），鈣通道阻滯劑較血管擔心素Ⅱ受體拮抗劑有顯著優(yōu)勢。一些薈萃研究也顯示，在降低腦卒中事件方面，鈣拮抗劑較利尿劑或B受體阻滯劑能更加好地降低腦卒中事件。依普沙坦和尼群地平應用于二級預防來觀察腦卒中后發(fā)生率和病死率試驗（MorbidityandMortalityAfterStroke～EprosartanvsNitrendipineforSecondaryPrevention)中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南3/212.糖尿?。貉强刂茖?型糖尿病微血管病變有保護作用，對大中血管病變一樣有主要作用，血糖控制不良與腦卒中復發(fā)相關（I級推薦，A級證據(jù)）

百普樂與達美康緩釋片對照評定（ActioninDiabetesandVasculardisease：PreteraxandDiamicronMRControlledEvaluation，ADVANCE）研究發(fā)覺，嚴格控制血糖使糖化血紅蛋白HbA1c<6.50，血管事件復合終點顯著下降。對于糖尿病患者，高血壓強化治療也能使心肌梗死、猝死、腦卒中和周圍血管病組成聯(lián)合終點事件風險顯著降低。盡管大多數(shù)研究未到達130/80mmHg這一血壓控制目標，但流行病學分析提醒，在血壓降至120/80mmHg時心血管事件風險會連續(xù)下降。

阿托伐他汀糖尿病合作研究（CollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy，CARDS）顯示：最少有1個危險原因（視網(wǎng)膜病、蛋白尿、吸煙或者高血壓），且低密度脂蛋白膽固醇（LDL～C）水平<160mg/L，而無心血管疾病史2型糖尿病患者，使用他汀類藥品能夠使腦卒中發(fā)生率降低。醫(yī)療研究委員會與英國心臟病基金會心臟保護研究（HeartProtectionStudy，HPS）顯示，糖尿病患者5963例中，在現(xiàn)有最正確治療之外加用他汀類藥品能夠使腦卒中發(fā)生率降低。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南4/21中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南5/213．脂代謝異常：

膽固醇水平與缺血性腦卒中相關性較大。降低膽固醇水平主要經過行為生活方式改變和使用他汀類藥品。包含各種降脂治療（包含他汀類藥品、氯貝特、煙酸、膽汁酸多價螯合劑、飲食）大型薈萃分析顯示，只有他汀類藥品能夠降低腦卒中危險，他汀類藥品能夠預防全身動脈粥樣硬化性病變進展，降低腦卒中復發(fā)風險。強化降低膽固醇預防腦卒中（StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels，SPARCL）研究發(fā)覺，強化他汀類藥品治療可顯著降低腦卒中和TIA相對危險。盡管他汀類藥品治療組患者出血性腦卒中有所增加，但致死性出血性腦卒中則沒有顯著增加。且作為一級預防藥品，長久他汀類藥品治療在心腦血管顯著獲益同時并不顯著增加腦出血風險。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南6/21中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南7/21二、大動脈粥樣硬化性腦卒中患者非藥品治療

1．頸動脈內膜剝脫術：中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南8/212．顱內外動脈狹窄血管內治療：中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南9/21三、心源性栓塞抗栓治療

（一）心房顫動

發(fā)表抗栓臨床試驗協(xié)作組（AntithromboticTrialists'Collaboration，ATC）薈萃分析顯示，心房顫動患者應用阿司匹林或氯吡格雷抗栓治療預防腦卒中有效，抗血小板治療使非致死性腦卒中危險下降了1/4。公布Ⅲ期、多中心、平行組、RCT氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預防心房顫動患者血管事件（AtrialFibrillationClopidogrelTrialwithlrbesartanforPreventionofVascularEvents，ACTIVE）先期試驗ACTIVE～W研究結果顯示，華法林組比阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板組主要終點（腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年發(fā)生率顯著低，兩組大出血發(fā)生率相同。3月公布了ACTIVE二期研究（即ACTIVE～A）研究結果表明，對于不能或不愿接收口服抗凝藥華法林心房顫動患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組，顯著降低主要血管事件，大出血發(fā)生率和顱內出血發(fā)生率顯著升高，不過致命性出血和出血性腦卒中則沒有顯著升高。發(fā)表中國人群華法林與阿司匹林預防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞RCT結果顯示，華法林組較阿司匹林組主要終點發(fā)生率顯著降低，總病死率兩組差異無統(tǒng)計學意義。國際循證醫(yī)學證據(jù)中，心房顫動患者應用華法林預防腦卒中有效而安全指標國際標準化比值（intemationalnormalizedratio，INR）維持在2.0～3.0。我國發(fā)表一項華法林對中國人心房顫動患者治療安全性和有效性研究證實，中國人華法林抗凝目標INR值應在1.5～3.0，但需進行大規(guī)模驗證。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南10/21華法林療效必定但治療劑量范圍較窄，需要經常監(jiān)測INR并調整華法林劑量。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南11/21（二）急性心肌梗死和左心室血栓

急性心肌梗死并發(fā)腦卒中患者是極高危人群，其心腦血管事件復發(fā)率極高。急性心肌梗死并發(fā)腦卒中危險原因主要是：前壁心肌梗死、高血壓、心房顫動、腦卒中病史、高齡等。對該類患者，抗栓治療進行二級預防是主要而有效伎倆。美國心臟病學會（AmericanCollegeofCardiology，ACC）／美國心臟協(xié)會（AmericanHeartAssociation，AHA）在急性ST段抬高型心肌梗死治療指南中推薦盡早使用阿司匹林160~325mg/d，并在以后使用阿司匹林75~160mg/d進行二級預防，如不能使用阿司匹林，則考慮使用氯吡格雷75mg/d或華法林治療，后者應控制INR在2.5~3.5。在有左心室血栓急性心肌梗死合并腦卒中患者中使用華法林抗凝治療3個月至1年。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南12/21（三）瓣膜性心臟病

1．風濕性二尖瓣病變：有栓塞事件病史風濕性二尖瓣病變患者易出現(xiàn)復發(fā)性栓塞。多項觀察性研究報道了長久抗凝治療能有效降低栓塞性事件風險。曾有報道經食道超聲心動圖檢驗發(fā)覺長久抗凝治療可使左心房血栓消失。ACC/AHA心臟瓣膜病治療指南（修訂版）對于風濕性二尖瓣狹窄患者推薦使用抗凝治療適應范圍是：（1）二尖瓣狹窄合并心房顫動（陣發(fā)性、連續(xù)性或永久性）患者。（2）二尖瓣狹窄患者，以前有過栓塞事件（即使是竇性心律）。（3）二尖瓣狹窄患者伴有左心房血栓。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南13/212．非風濕性二尖瓣病變：非風濕性二尖瓣病變與腦卒中相關有二尖瓣脫垂和二尖瓣環(huán)鈣化。當前尚無關于二尖瓣脫垂抗栓治療臨床試驗。一些觀察性研究認為，抗血小板治療可用于有血栓栓塞史二尖瓣脫垂患者，抗凝或抗血小板治療可用于有血栓栓塞史二尖瓣環(huán)鈣化患者。

ACC/AHA心臟瓣膜病診療指南中，對有過TIA二尖瓣脫垂有癥狀患者，提議使用阿司匹林治療（75~325mg/d），對伴有腦卒中病史患者，提議使用華法林治療有二尖瓣反流、心房顫動或左心房血栓患者。3．主動脈瓣病變：曾有尸檢報道，在165例鈣化性主動脈瓣狹窄患者發(fā)覺全身性栓塞31例。尚無臨床針對主動脈瓣病變與腦卒中和TIA患者進行RCT資料。4．心臟瓣膜修補術或人工心臟瓣膜：當前尚沒有心臟瓣膜修補術和人工心臟瓣膜患者腦卒中二級預防專門研究資料。

歐洲心臟病學會（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）關于心臟瓣膜病指南中要求抗凝治療強度要與人工心臟瓣膜類型和栓塞風險程度相匹配。如對于第1代瓣膜推薦INR指標為3.0~4.5；而對于二尖瓣第2代瓣膜則為3.0~3.5，對于主動脈瓣第2代瓣膜為2.5~3.0。美國胸科醫(yī)師協(xié)會推薦對于人工機械瓣膜，目標INR為2.5~3.0，對于生物瓣膜和風險較低主動脈瓣雙機械瓣膜目標INR為2.0~3.0。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南14/21中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南15/21（四）心肌病與心力衰竭

在包括心肌病患者合并血栓事件預防方面，必須抗凝治療。擴張性心肌病患者心房心室擴大，心腔內形成附壁血栓很常見，對于有心房顫動或深靜脈血栓形成等發(fā)生栓塞性疾病風險且沒有禁忌證患者口服阿司匹林75~100mg/d，預防附壁血栓形成。對于已經有附壁血栓形成和發(fā)生血栓栓塞患者必須長久抗凝治療，口服華法林，調整劑量使INR保持在2.0~2.5。對于心力衰竭患者，華法林、阿司匹林和氯吡格雷3種藥品在主要終點（心肌梗死、腦卒中、死亡）上無顯著差異，而華法林組出血事件顯著多于其它兩組，沒有為心力衰竭患者抗凝治療提供證據(jù)。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南16/21四、非心源性缺血性腦卒中和TIA抗栓治療非心源性指因為動脈粥樣硬化、小動脈閉塞、其它少見病因或病因不明所造成缺血性腦卒中和TIA。（一）抗血小板藥品在非心源性缺血性腦卒中和TIA二級預防中應用：抗血小板治療能顯著降低既往有腦卒中或TIA患者再次嚴重血管事件發(fā)生率，包含非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡。1．阿司匹林：阿司匹林50~1300mg/d能一定程度上降低腦卒中再發(fā)，但大劑量與小劑量阿司匹林在預防血管性事件方面效果相同，而且大劑量阿司匹林使胃腸道出血風險增高。2．氯吡格雷：與阿司匹林相比，氯吡格雷在預防血管性事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對高?；颊撸ㄔl(fā)生腦卒中、外周動脈疾病、癥狀性冠狀動脈疾病或糖尿?。湫Ч赡苡语@著。3．雙嘧達莫：與撫慰劑組相比，雙嘧達莫不論何種劑型均不能顯著降低血管性死亡事件發(fā)生率，但能夠降低血管性事件發(fā)生率，尤其對于腦血管病組。沒有證據(jù)表明單用雙嘧達莫比阿司匹林更有效。4．雙嘧達莫+阿司匹林：歐洲腦卒中預防試驗~2（EuropeanStrokePreventionStudy~2）發(fā)覺，與單獨應用阿司匹林相比，聯(lián)合應用阿司匹林（38~300mg/d）和雙嘧達莫（緩釋片200mg，2次/d）能夠降低血管性死亡，腦卒中或心肌梗死危險。PRoFESS研究顯示，阿司匹林+緩釋雙嘧達莫復方制劑與氯吡格雷預防腦卒中及血管性事件療效相當；但阿司匹林與緩釋雙嘧達莫復方制劑主要出血事件（包含顱內出血）風險顯著高于氯吡格雷。頭痛是阿司匹林+緩釋雙嘧達莫復方制劑常見不良事件，可降低患者依從性。5．氯吡格雷+阿司匹林：近期有TIA或缺血性腦卒中高危患者用阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林對照研究（AspirinandClopidogrelComparedwithClopidogrelAloneafterRecentIschaemicStrokeorTransientlschaemicAttackinHigh~riskPatients，MATCH）表明，與單用氯吡格雷相比，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療在降低缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院組成聯(lián)合終點或者任何次要轉歸指標方面沒有顯著益處。聯(lián)合治療組發(fā)生嚴重出血風險顯著高于單用氯吡格雷組。12個月內曾發(fā)生急性冠狀動脈事件或行冠狀動脈支架植入術患者，聯(lián)合應用氯吡格雷和阿司匹林能夠降低新發(fā)血管事件風險。6．新型抗血小板藥品：三氟柳與西洛他唑組、阿司匹林與三氟柳組嚴重血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，三氟柳組出血事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林組。中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南