單元三十二抗真菌藥和抗病毒藥

知

識

目

標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)能力目標(biāo)理解唑類抗真菌藥的典型藥物及抗病毒藥的類型、典型藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、對不同病毒的作用和應(yīng)用。了解異喹啉類、硝基呋喃類抗菌藥對淺、深部真菌感染的作用與應(yīng)用。了解常用抗病毒藥對不同病毒的作用和應(yīng)用。了解常用藥物的劑型及規(guī)格。能應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系處理和解釋涉及本章藥物的不合理處方，解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題。能夠選擇適當(dāng)藥物治療淺、深部真菌感染通過理論學(xué)習(xí)，聯(lián)系處方案例中的不合理配伍，激發(fā)學(xué)生的求知欲。增強學(xué)生學(xué)習(xí)和解決實際問題的熱情。通過學(xué)習(xí)及實訓(xùn)使學(xué)生了解本章藥物的用藥的原則。通過學(xué)習(xí)使學(xué)生深刻認(rèn)識到作為一名醫(yī)學(xué)生所應(yīng)具有的職業(yè)道德和責(zé)任感。

素

質(zhì)

目

標(biāo)2020/11/31相關(guān)鏈接真菌感染

真菌感染按部位不同分為淺部感染和深部感染。淺部感染發(fā)病率高，危害性小，多由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等，引起各種癬癥，如手足癬、體癬、股癬、甲癬、頭癬等。深部感染發(fā)病率低，但危害性大，嚴(yán)重可危及生命，常由白色念珠菌和新型隱球菌、綠孢子菌、莢膜組織胞漿菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織如消化道、陰道、腦、肺等。由于廣譜抗生素、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素等廣泛應(yīng)用，特別是愛滋病的傳播，導(dǎo)致機體免疫力低下，使深部真菌感染發(fā)病率呈上升趨勢。

2020/11/32抗生素類

——灰黃霉素、兩性霉素B、制霉菌素咪唑類——酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑三唑類——伊曲康唑、氟康唑丙烯胺類——特比萘芬嘧啶類——氟胞嘧啶2020/11/33真菌感染分兩類：

淺部真菌感染：癬菌引起；多侵犯皮膚、毛發(fā)，指（趾）甲等部位；引起頭癬、體癬等；常用藥物有灰黃霉素、咪康唑、克霉唑等

深部真菌感染：由假絲酵母菌、新生隱球菌、曲霉菌等引起；多侵犯深部組織和內(nèi)臟；常用藥物有兩性霉素B，制霉菌素和伊曲康唑等。2020/11/34口腔念珠菌病2020/11/35火落酸角鯊烯羊毛固醇14α-去甲基羊毛固醇麥角醇真菌細(xì)胞膜乙酰輔酶A角鯊烯環(huán)氧化酶真菌細(xì)胞P45014α-去甲基酶丙烯胺類唑類多烯類特比萘芬咪康唑、酮康唑、氟康唑兩性霉素B、制霉菌素1.作用于真菌細(xì)胞膜抑制2020/11/362.作用于真菌細(xì)胞核氟胞嘧啶3.作用于有絲分裂胞嘧啶脫氨酶氟尿嘧啶UT胸苷酸合成酶DNA、RNA合成真菌微管蛋白微管灰黃霉素有絲分裂2020/11/37抗生素類

灰黃霉素（griseofulvin）

【藥理作用】干擾真菌核酸的合成，抑制真菌的生長。【臨床應(yīng)用】治療各種癬病，如頭癬、體癬、股癬、甲癬等。頭癬療效最好，體癬、股癬療效也較好，指、趾甲癬療效較差。用藥時間較長，需數(shù)周至數(shù)月。由于該藥毒性大，臨床已少用。2020/11/38兩性霉素B

（amphotericinB）

【藥理作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、芽生菌及莢膜組織胞漿菌等有強大抑制作用，高濃度有殺菌作用。主要是通過與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，改變膜的通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)氨基酸如甘氨酸等小分子物質(zhì)和鉀離子等電解質(zhì)外漏，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡?！九R床應(yīng)用】治療各種真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及尿路感染等，靜脈滴注給藥。口服給藥僅用于腸道真菌感染。本藥還可用于治療皮膚、指甲、粘膜等淺表真菌感染，局部用藥。2020/11/39制霉菌素

（nystatin）

制霉菌素作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用?？诜盟幱糜诿庖呷毕莼颊呋蚰[瘤患者防治消化道念珠菌病，局部用藥治療口腔、皮膚、陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病2020/11/310咪唑類

2020/11/311酮康唑

（ketoconazole）

【體內(nèi)過程】可口服，亦可外用，由于溶解和吸收需要足夠的胃酸，因此，本藥不能與抗酸藥、抗膽堿藥和H2受體阻斷藥合用?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】治療表淺部真菌感染的首選藥。療效相當(dāng)于或優(yōu)于灰黃霉素、兩性霉素B和咪康唑，對深部真菌感染不如兩性霉素B?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)、女性月經(jīng)不調(diào)、男性乳房增生、陽痿；偶有嚴(yán)重肝毒性，爆發(fā)性肝壞死，故全身應(yīng)用受限2020/11/312克霉唑

（clotrimazole）

【鑒別】分子中含有咪唑環(huán)，能夠產(chǎn)生咪唑類化合物的一般鑒別反應(yīng)，即加硫酸溶解后顯橙黃色，經(jīng)水稀釋后顏色消失，再加硫酸復(fù)顯橙黃色。溶于丙酮，與苦味酸試液產(chǎn)生沉淀?！净瘜W(xué)名】1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H咪唑?！拘誀睢堪咨蛭ⅫS色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，幾乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，可溶于乙醇或丙酮。顯堿性，可溶于強酸.2020/11/313【體內(nèi)過程】口服吸收差【藥理作用與臨床應(yīng)用】對大多數(shù)真菌具有抗菌作用，對深部真菌作用不及兩性霉素B。目前僅局部用于治療淺部真菌病或皮膚粘膜的念珠菌感染【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)多見2020/11/314咪康唑（miconazole）

益康唑（econazole）【藥理作用與臨床應(yīng)用】兩藥均為廣譜抗真菌藥。主要局部用藥治療皮膚、粘膜真菌感染【不良反應(yīng)】無明顯的不良反應(yīng)，療效優(yōu)于克霉唑和制霉菌素2020/11/315聯(lián)苯芐唑

（bifonazole）

【體內(nèi)過程】本藥在真皮內(nèi)活性可持續(xù)48h?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】具有廣譜、高效抗真菌活性，作用明顯強于其他咪唑類抗真菌藥。臨床用于皮膚癬菌感染。【不良反應(yīng)】為一過性的皮膚變紅、接觸性皮炎和瘙癢等2020/11/316三唑類

伊曲康唑（itraconazole）

【體內(nèi)過程】體內(nèi)外抗真菌作用較酮康唑強5～100倍。就餐時或餐后服用吸收較好。體內(nèi)分布廣，能聚集于皮膚、指甲等部位?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】治療深部、皮下及淺表真菌感染效果較好,為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)輕微，無酮康唑的內(nèi)分泌異常反應(yīng)，肝毒性也明顯低于酮康唑2020/11/317拓展提高

氟康唑（Fluconazole）的作用特點【構(gòu)效關(guān)系】

氟康唑是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑環(huán)替代咪唑環(huán)后，得到的具有較高生物利用度并能夠進(jìn)入中樞的抗真菌藥物。2020/11/318【體內(nèi)過程】體內(nèi)抗真菌活性較酮康唑強5～20倍?？诜妥⑸涠加行А？诜蘸茫X脊液藥物濃度較高。【藥理作用與臨床應(yīng)用】氟康唑具有廣譜抗真菌作用，為治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用療效增強。氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑可作為治療深部真菌感染的首選藥拓展提高

2020/11/319丙烯胺類

特比萘芬（terbinafine）【體內(nèi)過程】口服吸收良好，在毛囊、皮膚、毛發(fā)等處長時間維持較高的藥物濃度。【藥理作用與臨床應(yīng)用】本藥為療效更高、毒性更低的抗真菌藥。口服和外用都有效，治療甲癬和其他淺表真菌感染，與咪唑類、兩性霉素B合用療效好?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)輕微2020/11/320嘧啶類

氟胞嘧啶（flucytosine）

【體內(nèi)過程】易透過血腦屏障【藥理作用與臨床應(yīng)用】人工合成的廣譜抗真菌藥，通過阻斷真菌核酸合成而起作用。適于治療新型隱球菌、白色念珠菌等真菌所致深部真菌感染，療效弱于兩性霉素B。對隱球菌性腦膜炎療效較好，不單用，常與兩性霉素B合用。2020/11/321各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素B酮康唑氟康唑淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎 2020/11/322多烯類咪唑類兩性霉素B不良反應(yīng)臨床應(yīng)用嚴(yán)重深部真菌的首選藥肝腎毒性、血液毒性、咪康唑達(dá)克寧藥名局部：皮膚粘膜真菌感染多酮康唑Po深\淺真菌感染胃腸、肝毒性、內(nèi)分泌紊亂2020/11/323三唑類氟康唑不良反應(yīng)臨床應(yīng)用ADIS患者腦膜炎首選輕度消化道反應(yīng)、頭痛肝功能異常特比萘芬藥名體、股、手足癬深部+兩性B輕度消化道反應(yīng)、頭痛、偶有肝損害丙烯胺類念珠菌和隱菌，多與兩性B合用氟胞嘧啶伊曲康唑罕見真菌的首選2020/11/324抗病毒藥2020/11/325相關(guān)鏈接病毒

病毒是最簡單的微生物，不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由核酸（DNA或RNA）組成的核心與蛋白質(zhì)外殼（稱為衣殼）構(gòu)成。目前將病毒分為三大組：DNA病毒、RNA病毒和DNA或RNA反轉(zhuǎn)錄病毒。病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時不損害宿主細(xì)胞的功能。

2020/11/326常見病毒種類形態(tài)模式圖2020/11/3272020/11/328病毒DNA病毒RNA病毒DNA或RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）2020/11/329病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時不損害宿主細(xì)胞的功能。

2020/11/330現(xiàn)有抗病毒藥的作用原理

①阻斷病毒核酸合成大多數(shù)的抗病毒藥阻斷病毒核酸合成，卻也時常干擾人類的核酸合成。②抑制病毒繁殖有些藥物作用在反轉(zhuǎn)錄酶，以抑制病毒的繁殖，可用于感染人類后天免疫缺乏病毒的患者，如齊多夫定，另外有些藥物可選擇地對抗病毒，如阿昔洛韋。2020/11/331③抑制病毒對宿主細(xì)胞的穿透能力如金剛烷胺。

④抗病毒蛋白質(zhì)如干擾素。

2020/11/3322020/11/333對病毒性疾病的治療至今

仍缺乏專屬性強的藥物！2020/11/334阿昔洛韋

（aciclovir）

【性狀】白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，其鈉鹽可做成注射劑?！倔w內(nèi)過程】口服吸收差，生物利用度為15%～30%，血漿t1/2約3h。血漿蛋白結(jié)合率很低，易透過生物膜。藥物部分經(jīng)肝代謝，主要以原型自腎排出。2020/11/335【抗菌譜】又名無環(huán)鳥苷，是廣譜高效的抗DNA病毒藥。抗皰疹病毒作用比碘苷強10倍，比阿糖腺苷強160倍。對乙型肝炎病毒也有一定作用。對RNA病毒無效。對正常細(xì)胞幾乎無影響。【臨床應(yīng)用】適用于單純性皰疹病毒（herpessimplexvirus,HSV）所致的各種感染，對水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒（Epstein-Barrvirus）等其它皰疹病毒有效。局部滴眼治療單純性皰疹性角膜炎或用霜劑治療帶狀皰疹等療效均佳?！静涣挤磻?yīng)】少，偶有腎功能損害。2020/11/336同類藥物還有伐昔洛韋（valacyclovir）更昔洛韋（ganciclovir）昔多弗韋（cidofovir）泛昔洛韋（famciclovir）噴昔洛韋（penciclovir）2020/11/337金剛烷胺

（amantadine）

【藥理作用】能特異性地抑制甲型流感病毒?！九R床應(yīng)用】預(yù)防和早期治療甲型流感病毒所致呼吸道感染。對乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和單純皰疹病毒（HSV）無效。還具有抗震顫麻痹作用，治療帕金森病?！静涣挤磻?yīng)】厭食、惡心、頭痛、眩暈、失眠、共濟失調(diào)2020/11/338碘苷

（idoxuridine）

【藥理作用】又名皰疹凈。抑制DNA病毒，對RNA病毒無效。【臨床應(yīng)用】局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好，對慢性潰瘍性實質(zhì)層皰疹性角膜炎療效很差，對皰疹性角膜虹膜炎無效。【不良反應(yīng)】痛、癢，結(jié)膜炎和水腫等。。2020/11/339阿糖腺苷

（vidarabine,Ara-A）

【藥理作用】為抗DNA病毒藥。對皰疹病毒與水痘帶狀皰疹病毒均有作用。【臨床應(yīng)用】治療HSV腦炎、角膜炎、新生兒單純皰疹，艾滋病患者合并帶狀皰疹等?！静涣挤磻?yīng)】惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等消化道反應(yīng)，偶見骨髓抑制、白細(xì)胞減少等。2020/11/340利巴韋林

（ribavirin）

【穩(wěn)定性】在常溫下較穩(wěn)定。又名三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）【性狀】白色結(jié)晶性粉末，無臭、無味，易溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿、乙醚。2020/11/341【藥理作用】為廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒均有抑制作用，如甲、乙型流感病毒、腺病毒、肝炎病毒、皰疹病毒等?！九R床應(yīng)用】治療流感病毒引起的呼吸道感染、皰疹病毒性角膜炎、結(jié)膜炎、口腔炎、小兒病毒性肺炎等。對甲型肝炎也有一定療效。2020/11/342抗艾滋病藥人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）分為HIV-1和HIV-2兩型。艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）多由HIV-1引起的。HIV主要侵犯輔助T淋巴細(xì)胞，使機體細(xì)胞免疫功能部分或完全喪失。2020/11/343TheLifeCycleOfHIV2020/11/344抗病毒治療是關(guān)鍵！2020/11/345抗艾滋病病毒藥物分類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑2020/11/346一、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）

齊多夫定（zidovudine）

又名疊氮胸苷（Azidethymidine）【性狀】對光、熱敏感，所以應(yīng)控制貯存溫度并避光保管。2020/11/347【藥理作用與臨床用途】可與病毒DNA聚合酶結(jié)合，阻止病毒復(fù)制，抑制HIV，是治療AIDS首選藥。對HIV感染有效?？山档虷IV感染患者的發(fā)病率，并延長其存活期；可顯著減少HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，除了抑制人和動物的反轉(zhuǎn)錄病毒外，齊多夫定也能治療HIV誘發(fā)的癡呆和血栓性血小板減少癥。常與拉米夫定或去羥肌苷合用。治療無效者可改用去羥肌苷?！静涣挤磻?yīng)】骨髓抑制、口腔潰瘍、過敏。肝腎功能不全禁用。2020/11/348去羥肌苷

（didanosine）

【體內(nèi)過程】食品干擾其吸收，生物利用度為30％~40％，血漿蛋白結(jié)合率低于5％，腦脊液濃度約為血清濃度的20％。主要經(jīng)腎臟排泄。【藥理作用與臨床應(yīng)用】嚴(yán)重HIV感染的首選藥，適用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效者?！静涣挤磻?yīng)】發(fā)生率較高有外周神經(jīng)炎、胰腺炎、腹瀉、皮炎、心肌炎及消化道和中樞神經(jīng)反應(yīng)。兒童發(fā)生率高于成人，2020/11/349扎西他賓

（zalcitabine）

【體內(nèi)過程】食物或抗酸藥影響其吸收.【藥理作用與臨床應(yīng)用】單用時療效不如齊多夫定。與其他抗HIV感染藥物合用有協(xié)同作用，可有效治療HIV感染。常推薦與齊多夫定和一種蛋白酶抑制劑三藥合用。適用于AIDS和AIDS相關(guān)綜合征，也可與齊多夫定合用治療臨床狀態(tài)惡化的HIV感染患者。2020/11/350司他夫定

（stavudine）

【體內(nèi)過程】吸收不受食物影響，生物利用度為80％。血漿蛋白結(jié)合率極小，腦脊液濃度約