制藥工藝學(xué)化藥工藝

制藥工藝學(xué)化藥工藝第一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇藥物工藝路線的設(shè)計(jì)2藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇31概述第二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。如磺胺嘧啶、阿司匹林。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。如紫杉醇、頭孢類抗生素。第三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述手性制藥，如阿托伐他汀、阿曲霉素。工藝路線—一般情況下，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。第四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述理想的藥物工藝路線1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；第五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述5）設(shè)備要求不苛刻；6）三廢少，易于治理；7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。4）可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；第六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線。第七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）第八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述新藥生產(chǎn)遵從《新藥審批辦法》新藥的合成路線、反應(yīng)條件、精制方法；確證其結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和譜圖（紅外、核磁、質(zhì)譜）；雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；“三廢”治理資料。第九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述藥物劑量、劑型、用法和貯存；藥理和臨床試驗(yàn)情況；仿制新藥的要求國(guó)外已發(fā)表的驗(yàn)證結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜以及對(duì)圖譜的解析；第十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述化學(xué)反應(yīng)原理、影響因素、操作方法，特別是高溫、高壓等的特殊要求；各種合成路線、反應(yīng)條件，原輔材料的制備和來(lái)源；仿制新藥的要求第十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述原輔材料及中間體的理化性質(zhì)，易燃、易爆、劇毒和“三廢”治理的資料；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析鑒別；仿制新藥的要求對(duì)各種材料、動(dòng)力消耗等作初步估算。第十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述先導(dǎo)化合物:創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物,人們不能憑空想象設(shè)計(jì)新型藥物,而是以活性化合物為樣板進(jìn)行改造,修飾而得,這一樣板化合物就叫先導(dǎo)化學(xué)物。第十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述1）經(jīng)過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標(biāo)化合物，優(yōu)選出最佳有效的化合物；2）對(duì)有開發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等藥理學(xué)研究，化學(xué)穩(wěn)定性研究，藥物劑型和生物利用度的研究；3）當(dāng)新藥在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后；開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定工業(yè)化生產(chǎn)路線。第十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)研究?jī)?nèi)容藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。第十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)

1）具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。第十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)

3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。第十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物剖析的方法：1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。第十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。第十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)工藝路線設(shè)計(jì)的具體方法類型反應(yīng)法分子對(duì)稱法追溯求源法模擬類推法光學(xué)異構(gòu)體拆分法第二十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)，人名反應(yīng)等。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。第二十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)人名反應(yīng)[NameReaction:從google輸入namereaction(s)]第二十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)人名反應(yīng)[NameReaction:從google輸入namereaction(s)]第二十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第二十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成

C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。第二十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成路線一第二十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成路線二第二十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成路線三第二十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成優(yōu)點(diǎn)：克霉唑的質(zhì)量較好；缺點(diǎn)：Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無(wú)水操作乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施第二十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成優(yōu)點(diǎn)：路線較短，原輔材料來(lái)源方便，收率也較高。缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。第三十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成缺點(diǎn)：路線長(zhǎng)優(yōu)點(diǎn)：原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒(méi)有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。第三十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。第三十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)

例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚第三十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第三十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)例2：肌肉松弛藥肌安松苯環(huán)上的親電取代和定位規(guī)則指導(dǎo)引入官能團(tuán)HNO3/H2SO43，4－二苯已烷雙－對(duì)三甲基季銨二碘第三十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。第三十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)追溯求源法抗霉菌藥益康唑第三十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)抗霉菌藥益康唑第三十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第三十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第四十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第四十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)得到。第四十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)止血藥氨甲環(huán)酸Diels－Alder反應(yīng)第四十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)模擬類推法對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測(cè)。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。注意:與文獻(xiàn)中已有的路線對(duì)比,比較其差異。第四十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)光學(xué)異構(gòu)體拆分法分子中具有手性中心的藥物，其立體構(gòu)型往往是專一的。所謂手性即不對(duì)稱性。手性分子：在立體化學(xué)中，不能與鏡像疊合的分子。實(shí)體與鏡像互稱為對(duì)映體。第四十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)藥物手性對(duì)映體有四種情況：1）異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬，其對(duì)映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥，3）一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體無(wú)效，這種情況最常見。如氯霉素。第四十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)藥物手性對(duì)映體有四種情況：4）其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。故FDA及我國(guó)等都要求藥物必需以光學(xué)純的對(duì)映體上市。第四十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)布洛芬第四十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)右丙氧芬第四十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)氯霉素第五十頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)左旋多巴第五十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋體的一般性質(zhì)在化學(xué)藥物合成中，若在完全沒(méi)有手性因素存在的分子中，則所得產(chǎn)物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對(duì)映體分子組成。第五十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋混合物相同種類的分子具有較大的親和力：那么只要有一個(gè)（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長(zhǎng)。(-)-分子的情況相似。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽第五十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋混合物熔點(diǎn)低于純組分，而溶解度則最大。0100％50（＋）100500％（－）熔點(diǎn)0100％50（＋）100500％（－）溶解度第五十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋化合物當(dāng)一個(gè)對(duì)映體的分子對(duì)其相反的對(duì)映體的分子比對(duì)其相同種類分子具有較大的親和力時(shí)，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正的化合物。第五十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋化合物0100％50（＋）100500％（－）熔點(diǎn)0100％50（＋）100500％（－）溶解度第五十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋固體溶液

在某些情況下，當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時(shí)，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個(gè)對(duì)映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。所以熔點(diǎn)沒(méi)有變化。第五十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)外消旋體的拆分方法1）播種結(jié)晶法又稱誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。優(yōu)點(diǎn)：是不需要拆分劑，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點(diǎn)：拆分條件控制要求嚴(yán)格，拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。第五十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路