5. 睡眠呼吸暫停的生物標(biāo)記 - 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 - 李慶云

生物學(xué)標(biāo)記物研究的必要性O(shè)SA診斷(1)PSG(金標(biāo)準(zhǔn))院外等待時(shí)間長(zhǎng),設(shè)備少生物學(xué)標(biāo)記物研究的必要性O(shè)SA診斷(1)PSG(金標(biāo)準(zhǔn))院外等待時(shí)間長(zhǎng),設(shè)備少?gòu)?fù)雜不方便人力物力費(fèi)用精神障礙患者等的診斷 病情進(jìn)展及療效評(píng)價(jià)CPAP依從性問題25.7%~29%(≥6個(gè)月)(1)呼吸機(jī)及治療相關(guān)因素(2)認(rèn)知志物現(xiàn)狀及意義志物現(xiàn)狀及意義上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科李慶云成人患病率約為2%~4%， 未經(jīng)治療5年病死率可達(dá)11全球每天約有3000人的死亡與OSAHS有關(guān)。高血壓的患病率(45％~48％)糖尿病的患病率(>40％)盡管PSG指標(biāo)相關(guān),但存在異質(zhì)性，易感性marker？——預(yù)測(cè)某個(gè)個(gè)體是否易患療效評(píng)價(jià)PSG標(biāo)的改善？(2年？？)療效評(píng)價(jià)PSG標(biāo)的改善？(2年？？)癥狀感知(缺乏，偏頗，要求高)氧化應(yīng)激指標(biāo)炎癥性指標(biāo)代謝性指標(biāo)內(nèi)分泌指標(biāo)血液流變學(xué)指標(biāo)他“候選”標(biāo)志物s-血漿組織型纖溶酶原激活PAPAI物理學(xué)檢查指標(biāo)血清學(xué)和呼出氣冷凝液敏感性篩查和診斷價(jià)值理想的生物學(xué)標(biāo)志物敏感性篩查和診斷價(jià)值假陽性少，不用PSG診斷度相關(guān)評(píng)價(jià)嚴(yán)重度和負(fù)擔(dān)治療反應(yīng)性評(píng)價(jià)CPAP治療的療效和依從性參與重要可靠判斷，預(yù)測(cè)疾病并發(fā)癥容易判讀無需專家解讀價(jià)廉方便臨床和科研用標(biāo)多樣性評(píng)標(biāo)多樣性激、自主神經(jīng)等生物學(xué)標(biāo)記物的檢測(cè)途徑一氧化應(yīng)激指標(biāo)生物學(xué)標(biāo)志物研究結(jié)果8-異前列烷(8-iso)EBC及血清與AHI相關(guān)，CPAP治療反應(yīng)性好氮氧化物NOx降低；與交感神經(jīng)興奮性和血管反應(yīng)性改變有關(guān)，CPAP治療反應(yīng)性好硝基酪氨酸EBC及血清；與OSA嚴(yán)重度相關(guān)；CPAP治療反應(yīng)性好硫代巴比土酸反應(yīng)物質(zhì)TBARS脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物；CPAP治療有反應(yīng)晚期糖基化終末產(chǎn)物AGEs羰基應(yīng)激標(biāo)志物；CPAP治療有反應(yīng)硫氧還蛋白Trx與OSA嚴(yán)重度相關(guān)；缺少CPAP治療反應(yīng)性研究乳酸高乳酸血癥；組織缺氧；評(píng)估氧化應(yīng)激程度較尿酸更敏感尿酸高尿酸血癥；ATP減少致核酸嘌呤代謝紊亂；晨起的指標(biāo)更為明顯晨起的指標(biāo)更為明顯治療反應(yīng)性血清指標(biāo)NitrotyrosineIL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)8-Isoprostane(pg/ml)CRP(mg/l)Sedimentation(ml/h)治療前±162.8.6治療后24.1p0.0320.0740.7730.0190.0640.054呼出氣冷凝液EBC(pg/ml)治療前治療后pNitrotyrosine0.037IL-60.000 TNF-α 8-isoprostane1.350.0000.027(35例)CPAP對(duì)脂質(zhì)過氧化水平影響Sleepbreath2012：16：873-879B:morningexhaled8-isoprostanelevelsbeforeandA:exhaled8-isoprostaneconcentrationsinOSApatientsat8:00PMand8:00AM.afterCPAPtherapy.A:晨8點(diǎn)血清和呼出氣冷凝液中8-iso濃度BA:晨8點(diǎn)血清和呼出氣冷凝液中8-iso濃度B凝液中濃度的相關(guān) .8-iso與AHI相關(guān)性脂質(zhì)過氧化水平變化不同嚴(yán)重度患者一般資料及血漿TRX水平比較組別對(duì)照輕度中度重度F(χ)不同嚴(yán)重度患者一般資料及血漿TRX水平比較組別對(duì)照輕度中度重度F(χ)P例數(shù)914129男/女12/29/228/13.5490.314年齡(歲)43.11±8.0451.36±15.8850.27±13.5746.48±10.941.0830.364BMI(Kg/m)24.61±3.9826.03±2.8624.94±3.4329.06±4.684.7930.005AHI(次/h)1.022±1.3010.7±4.0528.14±3.5460.56±16.52106.50.000LSaO%95.11±6.1387.50±7.8882.10±9.2670.14±12.8117.010.000TS90%0.76±1.501.73±3.063.42±4.6121.87±20.829.5250.000TRXng/ml8.62±2.1413.33±5.6014.71±5.5316.10±7.343.4650.022血漿TRX臨界值及預(yù)測(cè)OSAHS的價(jià)值血漿TRX水平預(yù)測(cè)OSAHS診斷的ROC曲線曲線下面積0.887TRXng/ml敏感性%特異性%陽性預(yù)測(cè)值%陰性預(yù)測(cè)值%準(zhǔn)確性%9.3990.777.89658.388.79.8688.477.888.77088.7二炎癥標(biāo)志物OSAHS患者硫氧還蛋白水平的研究篩查，診斷，嚴(yán)重度？r=0.313r=0.313p=0.013r=0.266p=0.037血漿TRX水平與PSG指標(biāo)相關(guān)性rrp=0.401TS90AHILSaO2TS90AHI血漿TRX水平預(yù)測(cè)嚴(yán)重度的價(jià)值血漿TRX水平預(yù)測(cè)輕度和中重度OSAHS診斷的ROC曲線曲線下面積0.731TRX/ng/ml敏感性%特異性%陽性預(yù)測(cè)值%陰性預(yù)測(cè)值%準(zhǔn)確性%11.797.1222.5炎癥指標(biāo)1CIH通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶導(dǎo)致促炎性轉(zhuǎn)錄因子生成，核因子-Κ炎癥指標(biāo)1CIH通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶導(dǎo)致促炎性轉(zhuǎn)錄因子生成，核因子-ΚB(NF-ΚB)的激活，TNFILIL表達(dá)上調(diào)C反應(yīng)蛋白(CRP)。炎癥指標(biāo)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白Ngal：(1)參與心血管疾病、慢性腎臟病的炎癥過程。(2)Ngal在OSA患者中的顯著升高;(3)歸因于代謝綜合征(4)CPAP治療反應(yīng)性?鈣結(jié)合蛋白(Calprotectin)1用于炎癥性腸病的診斷和嚴(yán)重度的評(píng)估度患者CPAP治療反應(yīng)性1聯(lián)合CRP—預(yù)測(cè)OSA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)炎癥指標(biāo)ILBMI0kg/m2時(shí)與OSA的嚴(yán)重度正相關(guān)OSATNFaIL快速的升高。PSG眠持續(xù)時(shí)間每減少1小時(shí)，F(xiàn)aIL肥胖等混雜因素后，睡眠持續(xù)時(shí)間每減少1小時(shí)，TNFa升高8%,而CRP及IL-6與睡眠持續(xù)時(shí)間不再相關(guān)。Calprotectin-新的生物標(biāo)志物Calprotectin-新的生物標(biāo)志物Calprotectin:Aproteinrelatedtocardiovascularriskinadultpatientswithobstructivesleepapnea.Cytokine,2013,61:917-923代謝異常指標(biāo)——糖代謝異常1OSA中存在的糖耐量異常獨(dú)立于肥胖。A13個(gè)月CPAP治療可明顯逆轉(zhuǎn)糖代謝異常1HbA1c可能為糖代謝異常合并OSA的患者的CPAP療效判定提供依據(jù)直接診斷OSA價(jià)值尚需探討。 Calprotectin-CPAP治療反應(yīng)性(6月)肥胖OSA肥胖OSA代謝異常指SABMI及腰圍是OSA的主要預(yù)測(cè)因子(SLEEPAHEAD研究).泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCE)指南建議:成人尤其是50歲以上的男性2型糖尿病患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行OSA篩查(2011年)。gCPAPtreatmentgCPAPtreatment脂代謝異常OSA表現(xiàn)為脂質(zhì)三OSA比肥胖非OSA者HDL-OSA起血脂代謝紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1良好依從性以及一定的療程能使治療前的脂代謝異常得到改善GuanJ,etal.ThoraxGuanJ,etal.Thorax2016;71:347–355.代謝異常—Cys&Hcy1OSA患者的血漿半胱氨酸水平高于對(duì)照組胱氨酸水平并無明顯差異，CPAPCys降。1Cys的影響因素很多：吸煙、動(dòng)脈粥樣硬化、肌酐水平；諸如中樞性睡眠呼吸暫停、慢性呼吸衰竭、充血性心臟衰竭、嚴(yán)重貧血等可引起組織缺氧的疾病逆轉(zhuǎn)代謝綜合征HDL:總膽固醇升高HFSHT與最低血氧飽和度呈正相關(guān)?T替代治療對(duì)緩解低氧無效?CPAP治療無反應(yīng)性PCOS人群在OSA是沒有PCOS的5-10肥胖四內(nèi)分泌指標(biāo)低氧丘腦體性腺軸期亂尿液指標(biāo)1Lipocalin型前列腺素D合成酶(L-PGDS)A.評(píng)估繼發(fā)性腎損害的預(yù)測(cè)因子B.程度相關(guān)性，CPAP2周治療反應(yīng)性C.反映OSA患者睡眠質(zhì)量；特異性？18-iso-PGF2αA.重度OSAS患者顯著升高B.6月CPAP治療反應(yīng)性狀態(tài)狀態(tài)五血液流變學(xué)指標(biāo)纖溶和凝血系統(tǒng)失衡t纖溶和凝血系統(tǒng)失衡tPA而PAI-1活性增高?TAT(凝血酶-抗纖維蛋白酶復(fù)合物)-凝血酶活性增高?反映抗凝系統(tǒng)—APC-AT(活化蛋白C-抗凝血酶復(fù)合物)、TM(血栓調(diào)節(jié)蛋白)水平等與OSA無相關(guān)性交交感神經(jīng)興奮RASRAS系統(tǒng)激活呼吸道水分蒸發(fā)AurinebiomarkerAurinebiomarkerforsevereOSA:L-PGDSAurinebiomarkerforsevereOSA:L-PGDSAurinebiomarkerforsevereOSA:L-PGDSB管取出棉條，于口中咀嚼至少1分鐘(采集前至少不進(jìn)食或刷牙60分鐘)，放回至唾液采集管 棉條A管張杰等，唾液和唾液淀粉酶臨床研究進(jìn)展，HeraldofMedieine2013;3(32):243-245唾液收集管及唾液采集流程隨著血壓的升高，唾液淀升高的趨勢(shì)；其中夜間收縮壓與唾液淀粉酶含量呈正相關(guān) (R=0.332,P=0.023)研究結(jié)果 頂蓋 底部小孔旋緊頂蓋，對(duì)唾液收集管進(jìn)行離心(3000轉(zhuǎn)每分*3分鐘)，還原收集唾液樣品樣本，-20°冰箱存儲(chǔ)供分析唾液指標(biāo)與AHI水平存在線性相關(guān) 1髓過氧化物酶(MPO與AHI水平存在線性相關(guān)反應(yīng)OSA患者喉咽部炎癥？1TBARS、AGEs與治療時(shí)間正相關(guān)的顯著下降(1mVS6m)AGEs唾液含量的下降幅度要明顯大于血漿含量的下降幅度1果糖胺另一反應(yīng)羰基應(yīng)激的指標(biāo)血漿中含量的變化未提示治療的反應(yīng)性，但其唾液中的含量在治療后卻有顯著下降。1唾液皮質(zhì)醇短期CPAP治療改善OSA患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸的紊亂研究結(jié)果唾液淀唾液淀粉酶水平與AHI呈線性相關(guān)(R=0.297,P=0.042)研究結(jié)果癥狀評(píng)分顯著差異；PSG結(jié)果兩組間均無顯著差異；兩組間唾液皮質(zhì)醇濃度無顯著差異。夜間多汗合并高血壓比例高于非夜間高血壓，但為達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。夜間多汗組的唾液淀粉酶濃度顯著高于非夜間多汗組，P=0.000研究結(jié)果物理檢查指標(biāo)夜間多汗組的唾液淀粉酶濃度顯著高于非