抗原提呈細(xì)胞與抗原處理和提呈

關(guān)于抗原提呈細(xì)胞與抗原處理和提呈第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點抗原提呈細(xì)胞（antigenpresentingcell，APC)是能夠加工抗原并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給T細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四一、抗原提呈細(xì)胞的分類第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四通過MHCⅡ分子提呈外源性抗原的APC能夠攝取、加工外源性抗原，提呈給CD4+T細(xì)胞專職APC：單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞。它們組成性表達(dá)MHCII類分子、共刺激分子和黏附分子，具有直接攝取、加工和提呈抗原的功能。非專職APC：內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，不/低表達(dá)MHCII類分子，加工提呈抗原能力較弱。通過MHCⅠ分子提呈內(nèi)源性抗原的APC

能夠降解、加工內(nèi)源性抗原，提呈給CD8+T細(xì)胞第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四二、專職性抗原提呈細(xì)胞第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四組成性表達(dá)MHCII類分子和共刺激分子、粘附分子第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四(一)樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞(dendriticcells,DCs)

是功能最強的APC，能夠識別、攝取、加工外源性抗原并將抗原肽提呈給初始T細(xì)胞，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞的增殖和活化。

參與固有免疫應(yīng)答

“橋梁”啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四1.DC的類型經(jīng)典DC：參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動

漿細(xì)胞樣DC：產(chǎn)生I型干擾素，參與抗病毒固有免疫應(yīng)答成熟DC、未成熟DC調(diào)節(jié)性DC：負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、維持免疫耐受濾泡DC：呈樹突狀形態(tài)，但不具備抗原提呈能力第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四2.經(jīng)典DC的成熟過程（1）未成熟DC實體器官或非淋巴組織上皮特點：識別、攝取外源性抗原；抗原加工能力強；提呈抗原和激發(fā)免疫應(yīng)答的能力較弱。

朗格漢斯細(xì)胞，間質(zhì)DC（2）遷移期DC：未成熟DC在遷移的過程中逐漸成熟。（3）成熟DC：遷移到外周免疫器官的DC

特點：樹突樣突起；識別攝取加工外源性抗原能力弱；提呈抗原能力強，激活T細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

并指狀DC第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道以及實質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強的攝取、處理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱細(xì)胞因子和抗原刺激下DC細(xì)胞成熟并遷移進(jìn)入局部淋巴結(jié)攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)醯岢士乖芰χ饾u增強第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四未成熟DC成熟DC存在部位非淋巴組織、器官外周淋巴組織表達(dá)MHCⅡ類分子數(shù)量/細(xì)胞~106~7×106表達(dá)共刺激分子、黏附分子－或低＋＋表達(dá)FcR，CR，TLR＋＋－主要功能攝取、處理抗原提呈抗原未成熟DC和成熟DC的特點第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四2.DC的功能（1）識別、攝取和加工抗原，參與固有免疫PRR及FcR，識別病原微生物或IC,胞飲、吞噬、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取抗原（2）抗原提呈與免疫激活作用將抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物提呈給CD4+T細(xì)胞，提供初始T細(xì)胞活化的第一信號。成熟DC高表達(dá)CD80、CD86、CD40等共刺激分子，提供第二信號

。DC產(chǎn)生的CK誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖分化DC是唯一能直接激活初始T細(xì)胞的專職性APC第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四2.DC的功能（3）免疫調(diào)節(jié)作用

分泌細(xì)胞因子和趨化因子，通過細(xì)胞間直接接觸或可溶性因子間接作用，調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。

如DC分泌IL-12誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，產(chǎn)生Th1型免疫應(yīng)答。（4）免疫耐受的誘導(dǎo)與維持未成熟DC參與外周免疫耐受的誘導(dǎo)。胸腺DC參與胸腺內(nèi)未成熟T細(xì)胞的陰性選擇，通過清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆，參與中樞免疫耐受第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四（二）單核/巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞來源于骨髓單核細(xì)胞從血液移行到全身組織器官，成為巨噬細(xì)胞。表達(dá)多種受體（CR,PRR,FCR）,攝取抗原物質(zhì)，吞噬和清除病原微生物能力強低水平表達(dá)MHCI類分子、Ⅱ類分子和共刺激分子，提呈抗原能力較弱骨髓前體細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞血液組織第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四（三）B淋巴細(xì)胞

B細(xì)胞可通過BCR識別、濃集和內(nèi)化抗原或胞飲攝入BCR-Ag復(fù)合物。抗原被降解成肽段，然后抗原肽與MHCⅡ類分子結(jié)合，表達(dá)于B細(xì)胞表面并提呈給Th細(xì)胞。第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)抗原的加工及提呈

TCR不能直接識別和結(jié)合游離的可溶性抗原，只能識別APC加工處理后表達(dá)于APC表面的與MHC分子結(jié)合的抗原分子，從而有別于B細(xì)胞對抗原的識別。第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四抗原加工（抗原處理）：APC將外源性或內(nèi)源性抗原降解并加工成多肽片斷，并與MHC分子結(jié)合為抗原肽－MHC分子復(fù)合物，繼而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面的過程?？乖岢剩罕磉_(dá)于APC表面的抗原肽－MHC分子復(fù)合物被T細(xì)胞識別，從而將抗原肽提呈給T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化的過程。。第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四一、APC提呈抗原的分類外源性抗原和內(nèi)源性抗原外源性抗原：通過吞飲或吞噬等作用被APC從細(xì)胞基質(zhì)外攝入的蛋白質(zhì)抗原，如細(xì)菌和某些可溶性蛋白等。內(nèi)源性抗原：在細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒感染的細(xì)胞內(nèi)合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原、自身抗原第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四外源性抗原內(nèi)源性抗原

與MHCII結(jié)合與MHCI結(jié)合

CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞降解為肽段第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四二、APC加工處理提呈抗原的途徑MHCI類分子途徑MHCII類分子途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑（交叉提呈）脂類抗原的CD1分子提呈途徑第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四(一)MHCI類分子抗原提呈途徑內(nèi)源性抗原所有有核細(xì)胞均具有通過MHCI類分子途徑加工和提呈抗原的能力第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)源性抗原的加工和提呈病毒等微生物侵入易感宿主細(xì)胞（靶細(xì)胞）后，將其本身的遺傳物質(zhì)注入宿主細(xì)胞核內(nèi)，借助宿主細(xì)胞本身的轉(zhuǎn)錄和翻譯元件，最后在宿主胞漿中合成具有異物性的蛋白質(zhì)抗原內(nèi)源性抗原被存在于胞漿內(nèi)的蛋白酶體（proteasome)，即小分子聚合多肽體（LMP)降解成抗原肽通過抗原肽轉(zhuǎn)運體（TAP）將胞漿內(nèi)生成的抗原肽轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)加工修飾成為能與MHC-I類分子結(jié)合的抗原肽抗原肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-I類分子結(jié)合形成抗原肽－MHC-I類分子復(fù)合物上述復(fù)合物通過高爾基體后，以分泌小泡的形式被運送到細(xì)胞表面，供CD8+T細(xì)胞識別第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四(二)MHCII類分子抗原提呈途徑外源性抗原第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四

1.外源性抗原的加工處理過程促進(jìn)II類分子的形成、轉(zhuǎn)運；封閉II類分子的肽結(jié)合槽MHCⅡ類分子的合成與轉(zhuǎn)運外源性抗原的加工處理肽-MHC復(fù)合物的形成及表達(dá)MIIC第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四外源性抗原的加工和提呈過程APC通過吞噬或吞飲作用將抗原性異物攝入胞漿中，細(xì)胞膜質(zhì)結(jié)構(gòu)包裹的異物稱為吞噬體（phagosome)吞噬體與胞漿中固有的溶酶體逐漸結(jié)合形成吞噬溶酶體（phagoly-sosome)，又稱內(nèi)體（endosome)借助于吞噬溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境和某些蛋白酶類，將包裹于其中的蛋白質(zhì)異物進(jìn)行水解和降解成抗原肽片段細(xì)胞內(nèi)同步進(jìn)行的MHC-II類基因在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后進(jìn)入高爾基體，最后以分泌小泡的形式與吞噬溶酶體融合在融合體中上述形成的抗原肽和MHCII類分子相互作用形成復(fù)合物MHC-II類分子攜帶抗原肽表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識別第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Ⅰ類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8~12個氨基酸殘基；Ⅱ類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為13~17個氨基酸殘基甚至更多第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四MHC?類途徑MHCⅡ類途徑抗原的來源內(nèi)源性抗原外源性抗原降解抗原的酶結(jié)構(gòu)蛋白酶體溶酶體處理抗原的細(xì)胞所有有核細(xì)胞專職性抗原提呈細(xì)胞抗原與MHC分子結(jié)合部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體參與的MHC分子MHC?類分子MHCⅡ類分子提呈對象CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞抗原處理的兩條途徑比較第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四（三）MHC分子對抗原的交叉提呈MHC分子對抗原的提呈存在交叉現(xiàn)象，即外源性抗原經(jīng)MHCI分子而內(nèi)源性抗原經(jīng)MHCII分子提呈。但該方式不是抗原提呈的主要方式第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四CD1有a—e五個成員，CD1a-c主要將不同脂類抗原提呈給特定T細(xì)胞，介導(dǎo)對于病原微生物的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。CD1d主要將脂類抗原提呈給NKT細(xì)胞以參與固有免疫應(yīng)答。（四）脂類抗原的CD1分子提呈途徑第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)專職APC，兼職APC專職性APC包括DC，Mφ和B細(xì)胞DC是功能最強的APC，特點：直接刺激初始T細(xì)胞的增殖非成熟DC攝取和加工處理抗原能力強，成熟DC抗原提呈功能強外源性抗原：MHCII分子途徑CD4+T細(xì)胞內(nèi)源性抗原：MHCI分子途徑CD8+T細(xì)胞第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四思考題

名詞解釋1．APC2．DC3．抗原提呈4．外源性抗原5．內(nèi)源性抗原第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四問答1．外源性抗原是如何被加工、處理和提呈的？2．內(nèi)源性抗原是如何被加工、處理和提呈的？3．比較MHCI類分子抗原提呈途徑和MHCⅡ類分子抗原提呈途徑。4．比較未成熟DC與成熟DC的特點。5．試分析DC的分類與功能特點。6．專職性APC包括哪三類細(xì)胞？這三類APC攝取、加工和提呈抗原的主要異同點是什么？第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四1．APC：抗原提呈細(xì)胞(antigen-presentingcell，APC)是指能夠加工抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。2．DC：樹突狀細(xì)胞(dendriticcells，DC)是專職性APC(professionalAPC)，其組成性表達(dá)MHCⅡ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有顯著的抗原攝取、加工、處理與提呈功能。

第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四3．抗原提呈：在APC與T細(xì)胞接觸的過程中，表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞所識別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞，此過程統(tǒng)稱為抗原提呈（antigenpresentation）。4．外源性抗原：來源于APC之外的抗原稱為外源性抗原(exogenousantigen)，如被吞噬的細(xì)胞、細(xì)菌、蛋白質(zhì)抗原等。5．內(nèi)源性抗原：細(xì)胞（靶細(xì)胞或廣義APC）內(nèi)合成的抗原稱為內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)，如被病毒感染的細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原和某些胞內(nèi)的自身成分等。第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四

1．外源性抗原是如何被加工、處理和提呈的？

外源性抗原被APC識別和攝取，在胞內(nèi)形成內(nèi)體或吞噬溶酶體，再與MⅡC融合，在MⅡC中抗原被降解為多肽。在ER中合成和組裝的(MHCⅡ/Ii)3九聚體經(jīng)高爾基體形成MⅡC。Ii鏈在MⅡC中被降解而將CLIP留于MHCⅡ分子的抗原肽結(jié)合槽中。在HLA-DM的作用下抗原肽結(jié)合槽的CLIP被抗原肽所置換，形成穩(wěn)定的抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)運至APC膜表面，供CD4+T細(xì)胞識別，從而完成抗原