糖尿病治療三重奏到八重奏

關(guān)于糖尿病治療三重奏到八重奏第1頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三重奏胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取減少肝糖生成增加第2頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取

(mg/m2?min)300250200150100DeFronzo&FelberDiabetes37:667-687,1988Metabolism39:1068-75,1990OGTT期間血漿胰島素均值(μU/ml)OGTT期間血漿血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量異常INS：胰島素第3頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病

β細(xì)胞功能衰竭的自然病程β-細(xì)胞衰竭在2型糖尿病自然病程中發(fā)生得更早，且比以前所意識(shí)到的更嚴(yán)重第4頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五圣安東尼奧代謝研究

和退伍軍人遺傳流行病學(xué)研究

受試者

例數(shù)

NGT 318

IGT 259

T2DM201

受試者分為:非肥胖 ifBMI<30kg/m2

肥胖 ifBMI>30kg/m2

Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia47:31-39,2004;JCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006研究方法:OGTT和胰島素鉗夾VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudy第5頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IGT<160<180<200<160<180<200IGT血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（

AUC）04812葡萄糖

AUC(mmol/L120min)04812胰島素

AUC(pmol/L120min)CONCONT2DMQ1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DM第6頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IGT<200<160<180OGTT期間胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)(DISPOSITIONIndex處置指數(shù))302010040?INS/?GLU÷

IR非肥胖NGT<100<120<140肥胖組2-小時(shí)血糖

(mg/dl)<240<280<360<320>400<400T2DM第7頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小時(shí)血漿葡萄糖和胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)之間對(duì)數(shù)正態(tài)的相關(guān)性Ln?I/?G÷

IR

(ml/min?kgFFM)Ln2h-血漿葡萄糖(mg/dl)r=0.91p<0.00001T2DM

IGT

NGT第8頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IGT(HBA1c=5.9%)IGT…………7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM………12.6%糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(%):在IGT人群發(fā)病率…………5-10%DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,2008IGT人群微血管并發(fā)癥發(fā)病率糖尿病視網(wǎng)膜病變(%):第9頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五小結(jié)具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗β細(xì)胞功能丟失~80%糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率~10%IGT個(gè)體:第10頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病β細(xì)胞衰竭的預(yù)防必須早期干預(yù)(IGT/IFG)應(yīng)該針對(duì)已知的促進(jìn)β細(xì)胞衰竭

的病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù)第11頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制高血糖胰島素分泌受損葡萄糖攝取減少肝糖生成增加第12頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五胰島素抵抗空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)第13頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五基礎(chǔ)HGP(mg/kg?min)2.82.42.01.6p<0.001對(duì)照T2DM2型糖尿病基礎(chǔ)肝糖生成(HGP):與空腹血漿葡萄糖(FPG)的關(guān)系DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989基礎(chǔ)HGP(mg/kg?min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p<0.001對(duì)照第14頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五胰島素抵抗空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)第15頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少T2DM全身葡萄糖攝取(mg/kg?min)對(duì)照07654321DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,19850p<0.01p<0.0512下肢葡萄糖攝取(mg/kglegwtpermin)時(shí)間(分鐘)1801401006040840對(duì)照糖尿病第16頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五脂解作用增強(qiáng)高血糖

協(xié)調(diào)的四重奏葡萄糖攝取減少胰島素分泌減少肝糖生成增加第17頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五不協(xié)調(diào)的四重奏胰島素分泌減少脂解作用增強(qiáng)肝糖生成增加葡萄糖攝取減少高血糖第18頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Hyperglycemia2型糖尿病的治療:基于病理生理機(jī)制的有效治療方案胰島素分泌受損高血糖DPP-IV抑制劑磺脲類(lèi)

二甲雙胍噻唑酮類(lèi)噻唑酮類(lèi)噻唑酮類(lèi)GLP-1類(lèi)似物噻唑酮類(lèi)二甲雙胍脂解作用增強(qiáng)肝糖生成增加葡萄糖攝取減少第19頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五常規(guī)治療平均HBA1c(%)時(shí)間(年數(shù))格列苯脲9876003691215UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:磺脲類(lèi)&二甲雙胍治療對(duì)HBA1c的影響第20頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MedianHBA1c(%)Time(years)格列苯脲二甲雙胍9876003691215常規(guī)治療UKPDS:磺脲類(lèi)&二甲雙胍治療對(duì)HBA1c的影響UKPDS352:837-853and853-865,1998第21頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五UKPDS:HbA1C降低1%時(shí)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)的降低情況Stratten,BMJ321:405,2000微血管并發(fā)癥心梗中風(fēng)-37%**-14%*-12%*-40-30-20-100危險(xiǎn)降低(%)第22頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五0153045UKPDS:二甲雙胍對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響危險(xiǎn)降低

(%)微血管并發(fā)癥心梗中風(fēng)死亡29%39%41%42%第23頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五心血管危險(xiǎn)因素

心血管危險(xiǎn)因素

二甲雙胍高血糖

高甘油三酯血癥

高膽固醇血癥

肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗1型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）內(nèi)皮功能異常

第24頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二甲雙胍的作用機(jī)制:

臨床觀察15010050040200*p<0.01*p<0.01二甲雙胍對(duì)葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響葡萄糖代謝

(mg/m2permin)血漿胰島素

(I)

濃度

(mU/ml)M/I比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50第25頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五肝臟葡萄糖輸出(HGP)二甲雙胍治療前二甲雙胍治療后2型糖尿病正常對(duì)照HGP(mmol/kgmin)糖原分解糖原合成151050P<0.01第26頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二甲雙胍腺苷酸活化蛋白激酶

(AMPK)磷酸化&激活

血漿葡萄糖

&甘油三脂乙酰輔酶A羧化酶(ACC)

活性類(lèi)固醇調(diào)控單元結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)

表達(dá)

肝臟基因表達(dá)

肝臟

游離脂肪酸(FFA)/極低密度脂蛋白(VLDL)合成肝糖輸出

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)第27頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Kahnetal,NEJM355:2427-43,2006ADOPT:HBA1c隨治療時(shí)間的變化HBA1c(%)543210年數(shù)6.46.87.27.68.0羅格列酮（Rosi）格列苯脲（GLY)p<0.001β細(xì)胞功能下降率(%每年)p<0.001RosiGLY第28頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五-2-101HbA1c的改變(%)時(shí)間(年數(shù))012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列齊特PERISCOPE(n=181)磺脲類(lèi)格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列齊特磺脲類(lèi)控制血糖的持續(xù)性第29頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五-2-101HbA1c的改變(%)時(shí)間(年數(shù))0123456PIOPIO吡格列酮Rosiglitazone羅格列酮噻唑酮類(lèi)控制血糖的持續(xù)性

Hanefeld(n=250)

Charbonnel(n=317)

Chicago(n=232)

ADOPT(n=1,456)PIO

PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO第30頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PROACTIVE研究在高危的2型糖尿病人群:觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率和大血管事件發(fā)生率19歐洲國(guó)家5238例2型糖尿病第31頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PROACTIVE:構(gòu)成主要復(fù)合終點(diǎn)的主要事件發(fā)生次數(shù)任何終點(diǎn)

514 572死亡

110

122非致死性心梗

(除外無(wú)癥狀性)

85

95無(wú)癥狀性心梗

20

23中風(fēng)

76 96截肢

9

15急性冠脈綜合征

42

63冠脈旁路移植/經(jīng)皮冠脈介入治療

101

101下肢血運(yùn)重建

71

57吡格列酮n=2605安慰劑n=2633第32頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五PlcPIO35830114.4%12.3%危險(xiǎn)比P值安慰劑vs

比格列酮0.840.027安慰劑吡格列酮PROACTIVE(n=5238)死亡,心梗,或中風(fēng)的時(shí)間變化LANCET366:1279-89,2005Kaplan-Meier事件率0.150.100.0500122436時(shí)間(月)#事件數(shù)3年估計(jì)值第33頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五吡格列酮臨床試驗(yàn)薈萃分析的心血管結(jié)局

(除外PROactive研究)Kaplan-Meier死亡,心梗,中風(fēng)事件估計(jì)率

00.020.040.064080120160Comp 5203 2978 1297 488 34

Pio 5949 2859 1247 459 40 對(duì)照藥物吡格列酮0事件概率時(shí)間(周)FDA和藥物評(píng)價(jià)和與研究中心;July30,2007CI=0.55-1.02危險(xiǎn)比=0.75第34頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五吡格列酮(治療1.5年)抑制2型糖尿病頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展+0.73-

0.25+0.25+0.50+0.750-

0.16P

=

0.002格列美脲吡格列酮粥樣斑塊體積(%)Nissenetal,JAMA299:1567-73,2008Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,2006-

40481216吡格列酮P

=0.02頸動(dòng)脈IMT-

與基線比較的改變

(μmx10-3)格列美脲第35頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五TRIPOD(52%)ACTNOW(81%)DREAM(62%)TZDs預(yù)防IGT進(jìn)展為2型糖尿病PIPOD(62%)第36頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五篩查人群總數(shù)(n=1850)安慰劑(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮(n=302)*采用單次OGTT(2-小時(shí)血糖=140-199mg/dl)進(jìn)行診斷第37頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五累積危險(xiǎn)比#atrisk安慰劑 299

吡格列酮 303時(shí)間:月HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p<0.00001進(jìn)展為糖尿病的時(shí)間10204050安慰劑吡格列酮0.50.40.30.20.10215220306.8%每年1.5%每年0第38頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五需要治療的例數(shù)預(yù)防1例IGT個(gè)體進(jìn)展為2型糖尿病,需要治療23例IGT個(gè)體1年第39頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五艾塞那肽

(BYETTA)第40頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期基線HbA1C=8.3%艾塞那肽對(duì)HbA1c

的療效時(shí)程時(shí)間按(周數(shù))DHbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)艾塞那肽-10gbid安慰劑Dataonfile,AmylinPharm艾塞那肽10gbidDeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,2005第41頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五艾塞那肽治療對(duì)餐后血糖和胰島素水平的影響可評(píng)價(jià)的餐耐量隊(duì)列血漿葡萄糖(mg/dL)–30周-30309015010015020025010μg

艾塞那肽

安慰劑

時(shí)間(分鐘)血漿葡萄糖(mg/dL)–0周-303090150100150200250進(jìn)餐艾塞那肽

或

安慰劑血漿胰島素(μU/mL)–30周-3030901500153045第42頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五基線體重220lbs215lbs220lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰劑BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137)開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)時(shí)間(周)D體重(lbs)艾塞那肽對(duì)體重的影響第43頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五D

甘油三酯(mg/dL)DHDL-C(mg/dL)治療82周后四等分下降體重對(duì)應(yīng)的甘油三酯和HDL-C的變化下降體重四等分級(jí)IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降體重四等分級(jí)IIIIIIIV第44頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五加用西他列汀西他列汀對(duì)HbA1c的影響：與基線相比的變化(HbA1c~8.0%)DiabetesCare29:2638,2006;ClinTher28:1556,2006;Diabetolgia49:2564,2006-1.0-0.50無(wú)藥物治療二甲雙胍吡格列酮DHbA1c(%)-0.60-0.67-0.85第45頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五高血糖精萃的五重奏腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少肝糖生成增加脂解作用增強(qiáng)葡萄糖攝取減少第46頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,200120151050060120180240時(shí)間(分鐘)GLP-1(pmol/l)********正常糖耐量T2DMIGT進(jìn)餐P<0.012型糖尿病的GLP-1和GIP反應(yīng)

T2DM患者葡萄糖依賴促胰島素樣多肽(GIP)水平增加JonesIRetal,Diabetologia32:668-677,1989210012040080

GIP(pmol/l)T2DM對(duì)照*時(shí)間(分鐘)P<0.05-0.01***第47頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五高血糖尖銳參差的六重奏葡萄糖攝取減少脂解作用增強(qiáng)腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島–

a

細(xì)胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加第48頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2型糖尿病基礎(chǔ)胰高血糖素水平對(duì)維持基礎(chǔ)肝糖生成的作用Baronetal,Diabetes36:274-283,1987050100150200250血漿胰高血糖素(pg/ml)基礎(chǔ)HGP(mg/m2?min)04080120160基礎(chǔ)基礎(chǔ)對(duì)照糖尿病糖尿病-生長(zhǎng)抑素P<0.00158%對(duì)照糖尿病糖尿病-生長(zhǎng)抑素P<0.00144%第49頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五肝糖生成增加高血糖葡萄糖攝取減少脂解作用增強(qiáng)腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島–a細(xì)胞胰高血糖素分泌增加隔裂的七重奏葡萄糖重吸收增加第50頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五S

GL

T

1SGLT2(鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2)腎臟對(duì)葡萄糖的處理(180L/天)(900mg/L)=162g/天10%90%葡萄糖無(wú)葡萄糖S1S3第51頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五人體腎臟近端腎小管細(xì)胞的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-(2SGLT2

)mRNA和蛋白水平增加對(duì)照T2DMAMG攝取0500100015002000CPM*Rahmouneetal,Diabetes54:3427-34,2005*P<0.05-0.01SGLT2蛋白012345對(duì)照T2DM*SGLT2mRNA對(duì)照T2DM0246標(biāo)準(zhǔn)化的鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平*增加倍數(shù)AMG=甲基--D-[U14C]-吡喃葡萄糖苷；

CPM=countsperminute(每分鐘計(jì)數(shù))第52頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五RAD11-30-04129957-12/04根皮苷對(duì)空腹和進(jìn)食后血漿葡萄糖的影響空腹葡萄糖(mg/dl)進(jìn)食后葡萄糖(mg/dl)90100110120130100150200250300糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對(duì)照組糖尿病-

根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對(duì)照組****第53頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五RAD11-30-04129957-12/04糖尿病大鼠根皮苷治療后胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取Rd(mg/kg?min)Rd(mg/kg?min)第1階段第2階段糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病對(duì)照組糖尿病-根皮苷糖尿病

+根皮苷糖尿病組對(duì)照組20253035101520****第54頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五達(dá)格列凈(DAPAGLIFLOZIN)增加

尿糖排泄降低HbA1c:一項(xiàng)劑量范圍試驗(yàn)受試者 389例未接受過(guò)藥物治療的2型糖尿病患者

HbA1c>7.0%研究設(shè)計(jì)

12周雙盲

安慰劑對(duì)照觀察指標(biāo)

(i) 達(dá)格列凈:2.5,5,10,and50mg/day(ii) 二甲雙胍XR:1500mg/day(iii) 安慰劑空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1cListJetal,ADA,SanFranciscoJune2008第55頁(yè)，共64頁(yè)，2023年，2月20日，星期五達(dá)格列凈對(duì)HbA1c的影響HbA1c的下降幅度(%)-1-0.50達(dá)格列凈2.5mg/d安慰劑二甲雙胍1500m