神經(jīng)病理性疼痛治療新進展

關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛治療新進展第1頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛定義

周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)或繼發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛。

幾種解釋神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)源性疼痛神經(jīng)性疼痛神經(jīng)痛第2頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛的流行病學(xué)

神經(jīng)病理性疼痛在人群中大約占3%。歐洲成年人大約5個人中有1個有慢性疼痛。大約25%的糖尿病患者有神經(jīng)病理性疼痛，其中1型糖尿病54%，2型糖尿病45%。大約25-50%的帶狀皰疹患者遺留皰疹后神經(jīng)痛。第3頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五美國神經(jīng)病理性疼痛的流行病學(xué)疾病患病人數(shù)/100,000糖尿病周圍神經(jīng)病600皰疹后神經(jīng)痛500癌性疼痛200脊髓損傷120灼性神經(jīng)痛和反射交感性營養(yǎng)不良100多發(fā)性硬化50幻肢痛50卒中后疼痛30HIV相關(guān)性疼痛15三叉神經(jīng)痛15腰背痛2,100總數(shù)（不包含腰背痛）1,680M總數(shù)（包含腰背痛）3,780MManagingNeuropathicPain.JAmOsteopathAssoc.2007Nov;107(10Suppl6):E.第4頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五周圍神經(jīng)痛的病因代謝創(chuàng)傷缺血中毒遺傳感染壓迫免疫介導(dǎo)周圍神經(jīng)損傷疼痛第5頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五

周圍神經(jīng)痛的特點發(fā)作方式：自發(fā)性痛播散性：牽涉痛、潛伏痛疼痛性質(zhì)：燒灼樣、觸電樣疼痛發(fā)作時間：持續(xù)性或發(fā)作性誘發(fā)因素：各種機械、溫度刺激可誘發(fā)敏感化：伴癢感或痛覺過敏、超敏伴隨癥狀：痛區(qū)麻木、痛覺減退

差異性：不同患者，特征有不同組合第6頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五周圍神經(jīng)病理性疼痛機制周圍機制中樞機制第7頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五周圍機制異常（異位）神經(jīng)元放電損傷軸索的再增生發(fā)芽（如殘端瘤、糖尿病周圍神經(jīng)?。┡cNa+通道有關(guān)小神經(jīng)元的PN3通道可能有關(guān)病理性纖維聯(lián)系傷害性感受器超敏（糖尿病鼠）交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響周圍神經(jīng)炎第8頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五交感神經(jīng)與感覺神經(jīng)周圍神經(jīng)損傷后交感神經(jīng)發(fā)芽增生進入DRGMcLachlan結(jié)扎坐骨神經(jīng)后21天發(fā)現(xiàn)血管周圍去甲腎上腺素能交感神經(jīng)芽生進入DRG，在直徑較大的神經(jīng)元周圍形成籃狀結(jié)構(gòu)Chung等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)芽增生進入DRG的交感神經(jīng)在第3天出現(xiàn)，20天后逐漸減少發(fā)芽增生的機制不清，可能與局部多種細(xì)胞因子和營養(yǎng)因子有關(guān)第9頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)損傷后：DRG緩激肽受體表達DRG炎性細(xì)胞浸潤神經(jīng)干及DRG中肥大細(xì)胞激活第10頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五中樞機制中樞超敏脊髓結(jié)構(gòu)重組皮層結(jié)構(gòu)重組抑制性通路功能下降第11頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)損傷功能改變組織學(xué)改變中樞致敏中樞神經(jīng)元過敏脊髓后角內(nèi)一級傳入神經(jīng)纖維的重組非傷害性刺激導(dǎo)致傷害感受神經(jīng)元的活動抑制性中間神經(jīng)元的損傷神經(jīng)源性疼痛周圍神經(jīng)損傷后脊髓水平（后角）功能和結(jié)構(gòu)改變示意圖第12頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)損傷異位放電傷害感受器致敏神經(jīng)纖維相互作用C纖維活動增強EAA釋放NMDA受體活動細(xì)胞內(nèi)Ca++增多蛋白激酶C活動膜蛋白結(jié)構(gòu)調(diào)整過度刺激導(dǎo)致興奮毒性抑制性中間神經(jīng)元功能下降節(jié)段性抑制性控制功能下降脊髓后角神經(jīng)元過敏化SP嵌入NKI受體EAA嵌入不良代謝受體NO激酶活動第13頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五

周圍神經(jīng)疾病或損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛是近幾年的研究熱點。目前基于動物實驗的研究表明周圍神經(jīng)損傷后，其疼痛的產(chǎn)生機制可能是多種機制。包括周圍神經(jīng)、脊髓和腦共同作用的結(jié)果。第14頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五中樞痛定義

國際疼痛學(xué)會（IASP）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能失調(diào)所引起的疼痛。

第15頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五可能導(dǎo)致中樞痛的疾病腦、脊髓的血管損傷（如：丘腦痛）多發(fā)性硬化外傷性腦、脊髓損傷脊髓空洞癥腫瘤、炎癥癲癇帕金森氏病第16頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五急性組織損傷急性疼痛神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變慢性疼痛正常恢復(fù)疼痛消失藥物治療自發(fā)痛牽涉痛痛覺過敏痛覺超敏疼痛異化感覺異常精神心理損害神經(jīng)微創(chuàng)介入治療神經(jīng)病理神經(jīng)生化神經(jīng)電生理神經(jīng)病理性疼痛和疼痛敏感化過程超前鎮(zhèn)痛術(shù)后鎮(zhèn)痛疾病和治療因素第17頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五疼痛敏感化機制與臨床表現(xiàn)自發(fā)性沖動增加：自發(fā)性疼痛感受野增大：牽涉痛對傷害性刺激的反應(yīng)增強：痛覺過敏反應(yīng)閾值降低：痛覺超敏疼痛認(rèn)知異常：疼痛異化自主神經(jīng)系統(tǒng)異常：心理及精神障礙第18頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五3,781,000(1.4%)合計600,000500,000200,000120,00051,000100,000(?)50,000(?)30,00015,00015,000(?)2,100,000有痛性糖尿病性神經(jīng)病帶狀皰疹后神經(jīng)痛癌性疼痛脊髓損傷多發(fā)性硬化反射性交感神經(jīng)萎縮癥（CRPS）幻肢痛中樞痛AIDS三叉神經(jīng)痛腰痛患病數(shù)疾病各種神經(jīng)病理性疼痛患病數(shù)第19頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛的診斷病史全身神經(jīng)系統(tǒng)和局部檢查實驗室檢查圖象檢查、化驗血、尿、便、腦脊液、微生物、抗體、可能的毒物電生理檢查：肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、異位及自發(fā)放電皮膚和神經(jīng)纖維活檢神經(jīng)影像學(xué)檢查神經(jīng)功能評估第20頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛的常見類型周圍性神經(jīng)病性痛三叉神經(jīng)痛舌咽神經(jīng)痛皰疹后神經(jīng)痛坐骨神經(jīng)痛急性或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病酒精性多發(fā)神經(jīng)病化療引起的多發(fā)神經(jīng)病復(fù)雜性區(qū)域痛綜合征嵌壓性神經(jīng)?。ㄈ纾蠊芫C合征）HIV感覺神經(jīng)病醫(yī)源性神經(jīng)痛（如，乳房切除術(shù)后痛或開胸手術(shù)后痛）腫瘤壓迫或浸潤神經(jīng)營養(yǎng)缺陷相關(guān)性神經(jīng)病痛性糖尿病性神經(jīng)病幻肢痛放療后神經(jīng)叢病神經(jīng)根?。i、胸或腰骶）毒物接觸相關(guān)性神經(jīng)病創(chuàng)傷后神經(jīng)痛中樞性神經(jīng)病性痛

卒中后疼痛多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛帕金森病相關(guān)性疼痛創(chuàng)傷后脊髓損傷性疼痛脊髓空洞癥缺血后脊髓病壓迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病第21頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五22神經(jīng)病理性疼痛的特殊性質(zhì)與刺激無關(guān)癥狀-病人描述自發(fā)性疼痛(休息尤其夜晚加重)

持續(xù)性灼痛間歇性刺痛電擊樣、跳動樣疼痛等感覺異常(paresthesias)

－皮膚上無客觀原因異常感覺感覺遲鈍(dysesthisias)

－在皮膚麻木區(qū)感到疼痛(很難受)與刺激有關(guān),在檢查期間引出痛覺超敏(Allodynia)

－對正常無痛刺激感到疼痛痛覺過敏(Hyperalgesia)

－對疼痛剌激反應(yīng)增高或持久劇痛不同患者，以上特征有不同組合神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528第22頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛的非藥物治療物理及康復(fù)治療心理治療介入治療病因治療第23頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五微創(chuàng)或手術(shù)治療神經(jīng)阻滯或/和營養(yǎng)治療神經(jīng)毀損神經(jīng)減壓神經(jīng)調(diào)制功能神經(jīng)外科治療第24頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛藥物治療類別藥物名稱抗抑郁藥阿米替林，丁氨苯丙酮，西酞普蘭，氯米帕明，地昔帕明，度洛西汀，氟西汀，丙米嗪，馬普替林，去甲替林，帕羅西汀，文拉法辛抗癲癇藥加巴噴丁，卡馬西平，拉莫三嗪，苯妥英，普加巴林，托吡酯，丙戊酸阿片類美沙酮，嗎啡，羥考酮，曲馬多NMDA拮抗劑美沙芬，美金剛，利魯唑抗心律失常藥美西律局部用藥利多卡因貼片，利多卡因凝膠，辣椒辣素大麻素類屈大麻酚，THC129，CT3甘氨酸拮抗劑GV196771NewandEmergingTreatmentOptionsforNeuropathicPain.AmJManagCare.2006Jun;12(9Suppl):S269-278.第25頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五鎮(zhèn)痛藥物治療非甾體鎮(zhèn)痛藥物

1.作用于炎癥過程兩個終末環(huán)節(jié)之一。

2.對于神經(jīng)痛和中度以上的疼痛作用不佳。

3.其抑制COX的副作用不利于長期服用。阿片類鎮(zhèn)痛藥物既釋的阿片藥物因其成癮性不利于長期服用?？蒯尩陌⑵幬锟梢杂糜诜前┌Y疼痛。神經(jīng)調(diào)理性鎮(zhèn)痛藥加巴噴丁、曲馬多、馬來酸氟吡叮、抗抑郁藥物、離子通道阻滯劑第26頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛藥物治療抗抑郁藥：

三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪)5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀)

能減輕神經(jīng)病理性疼痛的證據(jù)較多。而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對神經(jīng)病理性疼痛有效的證據(jù)較少。神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528第27頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛藥物治療抗癲癇藥：

抗癲癇藥可以減輕神經(jīng)病理性疼痛

卡馬西平是三叉神經(jīng)痛的一線用藥，奧卡西平作為源自于卡馬西平的新型抗癲癇藥物也有部分證據(jù)表明有效。

加巴噴丁和普瑞巴林治療痛性糖尿病性神經(jīng)病和皰疹后神經(jīng)痛有效證據(jù)更多。

丙戊酸鹽、拉莫三嗪和托吡酯等其他抗癲癇藥對神經(jīng)病理性疼痛也有一定療效。神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528第28頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛藥物治療阿片類鎮(zhèn)痛劑：

阿片類鎮(zhèn)痛劑如羥考酮、曲馬多、美沙酮、芬太尼等可能對神經(jīng)病理性疼痛有效。N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)拮抗劑：NMDA受體拮抗劑(如氯胺酮和美沙芬)可能對神經(jīng)病理性疼痛有一定療效，但副作用較大。對難治的痛性糖尿病性神經(jīng)病可以試用。神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528第29頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)病理性疼痛藥物治療局部用藥：

利多卡因貼片或乳膏、辣椒素軟膏等可用于皰疹后神經(jīng)痛的治療。其他：

可樂定、大麻素等可用于治療神經(jīng)病理性疼痛，但需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528第30頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五幾種常見類型神經(jīng)病理性疼痛

一、二線治療藥物推薦類型一線推薦二線推薦痛性多神經(jīng)病加巴噴丁普加巴林三環(huán)抗抑郁藥拉莫三嗪阿片類文拉法辛度洛西汀曲馬多帶狀皰疹后神經(jīng)痛加巴噴丁普加巴林局部用利多卡因三環(huán)抗抑郁藥辣椒素阿片類曲馬多丙戊酸鹽三叉神經(jīng)痛卡馬西平奧卡西平巴氯芬拉莫三嗪中樞性疼痛阿米替林加巴噴丁普加巴林大麻素拉莫三嗪阿片類神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528第31頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五非藥理治療（如理療，心理治療），某些情況下早期神經(jīng)阻滯治療（如復(fù)雜區(qū)域性疼痛）如果為帶狀皰疹后神經(jīng)痛或者局部神經(jīng)病，開始局部利多卡因治療開始一線藥物單藥治療（加巴噴丁或普加巴林或TCA或SNRI）無效，部分有效或其他診斷診斷Neuropathicpain:apracticalguidefortheclinician.CMAJ.2006Aug1;175(3):265-275.治療流程圖微創(chuàng)介入治療第32頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五開始一線藥物單藥治療（加巴噴丁或普加巴林或TCA或SNRI）轉(zhuǎn)向其它一線藥物單藥治療（TCA或SNRI或加巴噴丁或普加巴林）添加備用一線藥物（TCA或SNRI或加巴噴丁或普加巴林）無效或不耐受部分有效曲馬多或嗎啡類鎮(zhèn)痛劑單藥治療添加曲馬多或嗎啡類鎮(zhèn)痛劑無效或不耐受部分有效微創(chuàng)介入治療無效或不耐受Neuropathicpain:apracticalguidefortheclinician.CMAJ.2006Aug1;175(3):265-275.第33頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床應(yīng)用第34頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五一線藥物－加巴噴丁

研究進程1993－1994年先后在英國／美國等20多個國家作為治療癲癇藥物上市，目前已有50多個國家在使用該藥物2002年加巴噴丁成為第一個被美國FDA批準(zhǔn)治療PHN的藥物2002年11月加巴噴丁被推薦為治療多種神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物美國有50%以上的神經(jīng)病理性疼痛患者（800萬人以上）在使用加巴噴丁2004年國產(chǎn)迭力?（加巴噴丁膠囊）獲準(zhǔn)上市第35頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五加巴噴丁－全新作用機制

阻擊病理性疼痛傳導(dǎo)拮抗NMDA受體，降低傷害感受系統(tǒng)興奮性具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道拮抗和外周神經(jīng)抑制作用，減少興奮性氨基酸釋放（膜穩(wěn)定作用）阻斷GABA介導(dǎo)的傳入通路，減少興奮性傳入信號中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2003Jun;8(3)第36頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五加巴噴丁藥代動力學(xué)特性吸收：食物極少影響加巴噴丁的吸收速度和程度，達峰時間Tmax為2-4小時分布：加巴噴丁與血漿蛋白結(jié)合率<3%，平均分布容積達50.4(8.0)升，可以迅速通過血腦屏障，約5%-35%集中于腦脊液中，80%分布于腦內(nèi)消除：加巴噴丁的消除半衰期是5～7小時，90%以上以原形通過腎臟排泄，在人體內(nèi)的代謝不明顯迭力?（加巴噴丁膠囊）說明書OjemannLMet.al,Epilepsia.1988;29:694.Abstract.

第37頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五加巴噴丁藥代動力學(xué)優(yōu)異，無藥物間相互作用加巴噴丁極少與血漿蛋白結(jié)合，不影響其它鎮(zhèn)痛藥物的血藥濃度加巴噴丁不誘導(dǎo)和抑制肝藥酶，不影響其它鎮(zhèn)痛藥物在肝臟代謝加巴噴丁在體內(nèi)極少代謝，不受其它鎮(zhèn)痛藥物影響第38頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五副作用及注意事項2216名病人對加巴噴丁作為輔助治療癲癇發(fā)作的安全性和耐受性。加巴噴丁最常見的副作用：瞌睡(15.2%)頭暈(10.9%)虛弱(6.0%)最嚴(yán)重的副作用：驚厥(0.9%)。McLeanMJ,Epilepsia1999;40;965-72第39頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五副作用及注意事項2000年有學(xué)者對大劑量服用加巴噴丁的研究證明其具有相對安全性。一名每星期三次血透的腎衰病人每天服用加巴噴丁1800mg,血清檢測顯示藥物濃度為85μg/L（治療量為2-15μg/L）透析后加巴噴丁的量降到了600mg。而病人并未出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒現(xiàn)象。VermaA,StClairEW,RadtkeRA.Acaseofsustainedmassivegabapentinoverdosewithoutserioussideeffects.TherapeuticDrugMonitoring1999;21:615-617.第40頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五副作用及注意事項最近有個案報告加巴噴丁引起可逆性的腎功能損和Stevens-Johnson綜合征。另有報道重癥肌無力患者服用加巴噴丁400mg，三個月停用后出現(xiàn)肌無力加重。Boneva等人用大劑量的加巴噴丁治療患有實驗性自動免疫重癥肌無力小鼠，重復(fù)神經(jīng)刺激發(fā)現(xiàn)肌肉收縮幅度減小。提示加巴噴丁或許會引起重癥肌無力，因此對于患此類疾病的病人應(yīng)慎用。BonevaN,BrennerT,ArgovZ.Gabapentinmaybehazardousinmyastheniagravis.MuscleNerve2000;23;1204-8第41頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五特殊注意事項慢性胰腺炎的患者：尚無充分的使用加巴噴丁的經(jīng)驗，應(yīng)由醫(yī)生決定加巴噴丁的使用。駕駛及機械操作：本品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可引起：鎮(zhèn)靜、眩暈或類似癥狀。因此，即便按照規(guī)定劑量服用本品，也可降低反應(yīng)速度，使駕駛能力、操縱復(fù)雜機器的能力和在暴露環(huán)境中工作的能力受到損害，特別在治療初期、藥物加量、更換藥物時或者同時飲酒時。第42頁，共58頁，2023年，2月20日，星期五特殊注意事項糖尿病患者：研究中，16%的患者出現(xiàn)了可能有臨床意義的血糖波動（<3.3mmol/L或者≥7.8mmol/L，正常值范圍3.5～5.5mmol/L）。糖尿病患者需經(jīng)常監(jiān)測血糖，如必要，隨時調(diào)整降糖藥劑量。腎功能不全的患者：服用本品必須減量。出現(xiàn)胰腺炎癥狀的患者：曾有服用本品發(fā)生出血性胰腺炎的報告。如出現(xiàn)胰腺炎的臨床癥狀（持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐），應(yīng)立即停用本品，并進行全面的體檢，