肝的生物化學(xué)

關(guān)于肝的生物化學(xué)第1頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(CharactersofLiverinMaterialMetabolism)

第一節(jié)肝的物質(zhì)代謝特點(diǎn)

一、肝可維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。二、肝是酮體生成的器官，但不能利用酮體。四、肝是VitA、VitE、VitK和Vit

B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要場(chǎng)所。五、肝是激素的滅活的重要場(chǎng)所。三、肝是合成尿素的主要場(chǎng)所；是合成的大部分血漿蛋白質(zhì)的重要場(chǎng)所。第2頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用(BiotransformationFunctionofLiver)一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

(一)什么是生物轉(zhuǎn)化內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過(guò)氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使其毒性降低、極性或活性改變，易于排出體外的這一過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化作用。(二)生物轉(zhuǎn)化對(duì)象※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用第3頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)主要類型(一)第一相反應(yīng)1.氧化反應(yīng)(1)加單氧酶系最重要的是微粒體內(nèi)依賴P450的加單氧酶，由CytP450、NADPH、NADPH-CytP450還原酶組成。能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。產(chǎn)物為羥化物或環(huán)氧化物。RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O催化的主要反應(yīng)：第4頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五RH·P450·Fe3+·O2_H++NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD·2H2e-R-OHH2O2H+P450·Fe3+RHRH·P450·Fe3+RH·P450·Fe2+O2RH·P450·Fe2+·O2RH·P450·Fe2+·O2加單氧酶反應(yīng)第5頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(2)單胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)

存在于線粒體內(nèi)，可催化胺類生成相應(yīng)的醛類。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脫氫酶系

醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成醛；醛脫氫酶(ALDH)

催化醛類生成酸，分別存在于胞液和線粒體中

。催化的主要反應(yīng)：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸第6頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.還原反應(yīng)3.水解反應(yīng)硝基還原酶類偶氮還原酶類硝基苯亞硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸第7頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)(1)葡萄糖醛酸基的直接供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。

(二)第二相反應(yīng)(2)反應(yīng)由葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UGT)催化。第8頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.硫酸結(jié)合反應(yīng)(1)硫酸供體是3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)(2)反應(yīng)由硫酸轉(zhuǎn)移酶

催化。雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3.?；磻?yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3CO~CoAHS~CoA++第9頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺S-腺苷蛋氨酸NCONH2++甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素

年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等均可影響生物轉(zhuǎn)化。第10頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第三節(jié)膽汁酸代謝(MetabolismofBileAcids)膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。一、膽汁酸的分類游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)

(一)按結(jié)構(gòu)分

第11頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.游離膽汁酸例：膽酸HCOOHOHOHOH312724例：鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724第12頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.結(jié)合膽汁酸例：牛磺膽酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨膽酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724第13頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)按來(lái)源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)1.初級(jí)膽汁酸

是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。2.次級(jí)膽汁酸

在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第14頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五膽酸HCOOHOHOHOH312724初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧脫氧膽酸HCOOHOHOH312724第15頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧石膽酸HCOOHOH312724第16頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、膽汁酸的代謝(一)初級(jí)膽汁酸的生成1.部位肝細(xì)胞的胞液和微粒體中2.原料膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。限速酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶3.過(guò)程第17頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)1.部位小腸下段和大腸2.過(guò)程初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸道細(xì)菌

水解脫羥3.膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。4.膽汁酸腸肝循環(huán)的意義

將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的需要。第18頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程第19頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、膽汁酸的功能(一)促進(jìn)脂類的消化與吸收

立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面。(二)抑制膽汁中膽固醇的析出

膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰1，比值小于10時(shí)可導(dǎo)致結(jié)石形成。疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3第20頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第四節(jié)血紅素代謝(Metabolismofheme)

血紅素(heme)是一種鐵卟啉化合物，它是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化物酶等的輔基。

一、血紅素的生物合成

合成血紅素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A和Fe2+，合成的起始和終止階段均在線粒體，而中間階段在胞液中進(jìn)行。(一)合成原料及部位

第21頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)合成過(guò)程－－可分為四個(gè)階段1.δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在線粒體內(nèi)，琥珀酰輔酶A與甘氨酸縮合生成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminolevulinicacid，ALA)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoA

ALA合酶是血紅素合成的限速酶，受血紅素反饋調(diào)節(jié)。琥珀酰輔酶A甘氨酸ALA第22頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液，在ALA脫水酶(又稱膽色素原合酶)的催化下，2分子ALA脫水縮合生成1分子膽色素原（PBG）。2．膽色素原的生成

2H2ONH2NOOHOOHHALA脫水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG第23頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

在胞液中4分子膽色素原經(jīng)尿卟啉原Ⅰ同合酶(又稱膽色素原脫氨酶)催化下脫氨生成線狀四吡咯，后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下，環(huán)化生成尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)。UPGⅢ經(jīng)UPGⅢ脫羧酶催化，最終生成糞卟啉原Ⅲ。3.尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成

糞卟啉原Ⅲ擴(kuò)散進(jìn)入線粒體，經(jīng)糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ，后者在亞鐵螯合酶催化下，與Fe2+螯合生成血紅素。血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到胞液，在骨髓的有核紅細(xì)胞及網(wǎng)狀紅細(xì)胞中，與珠蛋白結(jié)合成為血紅蛋白。

4.血紅素的生成

第24頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五A：-CH2COOHP：-CH2CH2COOHM：-CH3V：-CH=CH2血紅素生物合成過(guò)程第25頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.ALA合酶是血紅素合成的限速酶，血紅素生成過(guò)多時(shí)，可氧化生成高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制ALA合酶。此外，鉛可抑制ALA脫水酶和亞鐵螯合酶，導(dǎo)致血紅素合成的抑制。(三)血紅素生物合成的調(diào)節(jié)2.促紅細(xì)胞生成素

(EPO)缺氧可誘導(dǎo)EPO基因的表達(dá)產(chǎn)生EPO，促進(jìn)血紅素和Hb的合成。

3.性激素性激素是血紅素合成的促進(jìn)劑，能誘導(dǎo)ALA合酶，從而促進(jìn)血紅素的合成。

4．殺蟲劑、致癌物及藥物

均可誘導(dǎo)肝ALA合酶的合成。第26頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、血紅素的分解代謝

血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是膽色素(bilepigment)。它包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等。除膽素原外，其余均具有顏色，正常時(shí)主要隨膽汁而排出體外。膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。(一)膽紅素的生成1.生成部位在肝、脾、骨髓單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的微粒體與胞液中。第27頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.膽紅素來(lái)源于體內(nèi)的鐵卟啉化合物Hb、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。

3.正常人每天約生成250~350mg膽紅素，約80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中Hb的分解。第28頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)膽紅素的運(yùn)輸4.未結(jié)合膽紅素在血漿中的溶解度較高，不能自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。2.

磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制膽紅素-清蛋白復(fù)合體生成。1.膽紅素形成后可進(jìn)入血液，主要以膽紅素-清蛋白復(fù)合體的形式進(jìn)行運(yùn)輸。

3.與清蛋白結(jié)合的膽紅素在加入乙醇和尿素等破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應(yīng)，故稱間接膽紅素或未結(jié)合膽紅素。第29頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(三)膽紅素在肝中轉(zhuǎn)化1.攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)

肝細(xì)胞對(duì)膽紅素有極強(qiáng)的親和力。當(dāng)未結(jié)合膽紅素隨血液運(yùn)輸?shù)礁螘r(shí)，膽紅素與清蛋白分離，被肝細(xì)胞攝入，在胞漿與配體Y蛋白或Z蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

2.轉(zhuǎn)化

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽紅素–尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素(單酯或二酯)，能與重氮試劑直接反應(yīng)，故稱直接膽紅素或結(jié)合膽紅素。

第30頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五葡糖醛酸膽紅素的生成第31頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(四)結(jié)合膽紅素在腸道的變化及腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸道細(xì)菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化1.在腸道的變化膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素2.膽素原的腸肝循環(huán)

腸道少量膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。第32頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程第33頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(五)血清膽紅素與黃疸正常成人血清膽紅素濃度3.4～17.1mol/L(0.2～1mg/dl)，其中4/5為未結(jié)合膽紅素。當(dāng)超過(guò)34.2mol/L時(shí)，可擴(kuò)散至組織，導(dǎo)致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現(xiàn)象稱為黃疸。2.兩種膽紅素的區(qū)別