姬秋和腸道因素

（優(yōu)選）姬秋和腸道因素當前1頁，總共63頁。

（incretineffect）Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應答反應胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應腸道效應當前2頁，總共63頁。腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口腸促胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用腸道與胰腺的外分泌功能密不可分腸道菌群是T2DM重要的環(huán)境因素之一腸道疾病和手術(shù)對血糖穩(wěn)態(tài)的影響腦腸軸——外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶腸胰GnRH可能與糖代謝有關(guān)3當前3頁，總共63頁。一、腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口4餐后血糖

碳水化合物向葡萄糖的分解粘膜對葡萄糖的吸收小腸的運動形式

內(nèi)臟血流量葡萄糖苷酶葡萄糖轉(zhuǎn)運體姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154當前4頁，總共63頁。某些膳食纖維致十二指腸和空腸運動改變抑制收縮活動而增加傳送的長度和速度，可能與餐后血糖高峰降低有關(guān)。Schwartz等：健康人小腸葡萄糖吸收與小腸短距離的緊張性收縮活動有關(guān)DM患者小腸運動異?？赡苡绊懫咸烟堑奈?小腸的運動形式

進食后，小腸運動明顯增加，與運動增加密切相關(guān)的是局部血流量的增加。這種增加與食物的成分、熱卡量等因素有關(guān)。高脂飲食與高碳水化合物飲食相比，會導致更為持久的腸系膜充血。內(nèi)臟血流量姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154當前5頁，總共63頁。GLP-1由

L-細胞分泌(回腸)GIP由K-細胞分泌(空腸)6二、腸促胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用GIP--葡萄糖依賴性促胰島多肽;GLP-1--胰高血糖素樣肽1當前6頁，總共63頁。ModifiedfromDruckerDJ.CellMetab2006;3:153-65.AppetiteNeuroprotectionEndothelialfunctionCardiacoutputCardioprotectionLiverInsulinsensitivityMuscle-cellapoptosis-cellproliferationInsulinbiosynthesisandsecretionGlucagonsecretionPancreas:GlucoseproductionBrainArteryGItractGLP-1HeartGastricemptyingPancreasStomachGLP-1介導的眾多生理性作用當前7頁，總共63頁。食物攝取GLP-1GIP

代謝控制調(diào)節(jié)葡萄糖攝取胰島素抵抗胰高血糖素分泌急性β-細胞功能胰島素分泌慢性β-細胞功能增殖抗細胞凋亡作用

GLP-1相關(guān)藥物紛紛進入臨床應用8當前8頁，總共63頁。以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療DPP-4抑制劑（口服給藥抑制原有GLP-1降解恢復GLP-1生理濃度）西格列汀吉格列汀沙格列汀維格列汀阿格列汀利格利汀GLP-1受體激動劑（皮下注射外源性肽直接作用于GLP-1受體GLP-1受體的藥理濃度）基于GLP-1基于Exendin-4塞瑪魯肽他司魯肽超肽利拉魯肽度拉糖肽阿必魯肽ITCA-650利司那肽艾塞那肽周制劑艾塞那肽當前9頁，總共63頁。三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分胰腺外分泌功能不足與糖尿病密切相關(guān)

患者經(jīng)常同時存在胰腺內(nèi)、外分泌功能障礙

腸道與胰腺的外分泌功能亦密不可分

10胰液通過胰導管進入腸道參與食物的消化

腸促胰島素的分泌也有賴于各種營養(yǎng)素的正常消化

姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154當前10頁，總共63頁。研究表明：酒精性胰腺炎出現(xiàn)脂肪瀉的患者葡萄糖依賴的促胰島素多肽分泌減少而胰酶替代療法可使其分泌恢復正常。食物的消化吸收血糖腸道激素的釋放胰腺外分泌功能失常姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--15411三、腸道與胰腺的外分泌功能密不可分當前11頁，總共63頁。NIDDM患者中胰島素分泌與胰腺外分泌功能關(guān)系的初步探討姬秋和,胡紹文,等。中華內(nèi)分泌代謝雜志;1993；04：231(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)

分組n空腹血糖

胰島素基礎(chǔ)值

胰島素峰值

胰島素面積★(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)正常組57

9.33士3.7814.84士10.0346.61士33.4995.69士60.01異常組249.53士2.8411.39士7.0833.65士18.3169.30士36.82★★p<0.05當前12頁，總共63頁。賈洪霞、黃倩、房玉杰、楊文娟、高彬、姬秋和

中華糖尿病雜志

2013年5卷01期

150例糖尿病患者胰腺外分泌功能檢測及相關(guān)因素分析1型糖尿病2型糖尿病對照組P值FE含量394±237502±194576±170<0.01各組胰腺外分泌功能不全（FEC<200g/g）的發(fā)生率各組比較P<0.05當前13頁，總共63頁。四、腸道菌群是2型糖尿病重要的環(huán)境因素之一14BackhedF,DingH,WangT,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2004,101:15718–23.菌群改變可導致小鼠體重明顯增加

常規(guī)培養(yǎng)幼鼠VS無菌小鼠

體脂含量高40%

性腺脂肪含量高47%

將常規(guī)小鼠的腸道菌群移居至無菌小鼠，

2周內(nèi)，無菌小鼠的脂肪量上升約60%，

并發(fā)生胰島素抵抗當前14頁，總共63頁。腸道菌群可作為預測糖尿病發(fā)病的因子菌群改變導致脂肪酸合成酶（FAS）失活，腸道處于慢性炎癥狀態(tài)，并能有力的預測糖尿病的發(fā)生糖尿病患者本身存在FAS功能的缺失15WeiX,YangZ,ReyFE,RidauraVK,DavidsonNO,GordonJI,etal.

CellHostMicrobe.

2012;11:140–52.當前15頁，總共63頁。菌群改變導致胰島素抵抗及糖耐量降低的可能機制高脂飲食喂養(yǎng)后的小鼠菌群改變，促使肝臟巨噬細胞（Kuffer細胞）活化，從而導致了肝臟的胰島素抵抗及糖耐量降低16MussoG,

GambinoR,

Cassader

M.DiabetesCare.Oct2010;33(10):2277–2284.當前16頁，總共63頁。Kuffer細胞的減少有助于預防脂肪肝及胰島素抵抗17采用高脂（A.C）及高糖（B.D）飼養(yǎng)2周的雄性Wistar大鼠，行正葡萄糖-高胰島素鉗夾,分別評估肝糖原輸出（A.C）及胰島素抑制輸出的肝糖原（B.D）HuangW,

MetlakuntaA,etal.

Diabetes.

2010Feb;59(2):347-57.

當前17頁，總共63頁。菌群改變導致體重明顯增加的可能機制：腸道葡萄糖的吸收增加一些不可消化的食物成分中（如由發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸）汲取能量伴發(fā)的高血糖和高胰島素血癥是促進脂肪形成的兩個關(guān)鍵因素

18姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154當前18頁，總共63頁。LeyRE,BackhedF,TurnbaughP,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(31):11070–5.

LeyRE,TurnbaughPJ,KleinS,etal.Nature,2006,444:1022–3.00與野生型小鼠相比，遺傳肥胖小鼠（ob/ob）腸道內(nèi)擬桿菌門的數(shù)量降低了50%，而硬壁菌門比例相應增加。肥胖患者與非肥胖的對照組相比

擬桿菌門的數(shù)量較低

硬壁菌門較高

經(jīng)過52周限制脂肪攝入或限制碳水化合物攝入的飲食治療后，這個比例逐漸恢復。19PH腸道菌群的組成與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)

當前19頁，總共63頁。免疫細胞CD14/TLR4復合物

CaniPD,AmarJ,IglesiasMA,etal.Diabetes,2007,56:1761–72.脂多糖高脂飲食雙歧桿菌、擬桿菌屬革蘭氏陰性菌/革蘭氏陽性菌細胞因子20脂多糖可能是這種炎癥反應的觸發(fā)因素當前20頁，總共63頁。臨床新思路：是否可使用益生菌降低內(nèi)毒素水平，從而緩解T2DM慢性炎癥反應？一項隨機雙盲試驗。120例新診或未進行藥物治療的T2DM患者，隨機分為益生菌組和安慰劑組，治療26周。在基線、4、8、12/13及26周時測定血糖、HbA1c、胰島素、C-肽、血脂、HDL/LDL,TG炎癥及代謝標記物研究開始與2013年10月，預計2015年完成21Alokailetal.Trials2013,14:195當前21頁，總共63頁。第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科雙歧桿菌、黃連素對糖尿病干預和治療新技術(shù)研究與社區(qū)糖尿病管理示范EffectsofBerberine

HydrochlorideandBifidobacteriuminDiabetesMellitusPreventionandtreatment：anopen-label,multicenter，random,prospective，controlstudy(Huamountainstudy，華山研究）

2013年陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程重大項目

當前22頁，總共63頁。五、腸道疾病和手術(shù)對血糖穩(wěn)態(tài)的影響23腸道疾病

內(nèi)分泌細胞數(shù)量腸促胰島素分泌葡萄糖耐受不良

營養(yǎng)素吸收能力腹瀉、食欲減退、消瘦？姬秋和；厚榮榮。臨床內(nèi)科雜志2008；25（3）：152--154當前23頁，總共63頁。胃腸術(shù)后正常解剖學的改變與腸道激素分泌失調(diào)有關(guān)

24

胃繞道手術(shù)（gastricbypass）

部分胃切除手術(shù)(sleevegastrectomy)當前24頁，總共63頁。RYGBP等胃腸手術(shù)可能改善血糖穩(wěn)態(tài)的機制通過增強遠端腸道營養(yǎng)吸收，促進L細胞分泌GLP-1使營養(yǎng)物質(zhì)不經(jīng)過近端小腸，從而下調(diào)抗-腸促胰素物質(zhì)的分泌胃生長調(diào)節(jié)素（Ghrelin）分泌異常改變腸道營養(yǎng)敏感性機制，從而改善了胰島素抵抗膽酸干擾其他未知腸道因素的改變，尤其是十二指腸25KeiderA.DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S361-266.doi:10.2337/dc11-s254.當前25頁，總共63頁。關(guān)系？腦—腸—代謝軸腦—控制食物攝取胃腸道—食物吸收外周組織—能量利用及存儲六、腦腸軸——外周和中樞聯(lián)系的重要紐帶26當前26頁，總共63頁。27腦—腸—代謝軸27NatureClinicalPracticeEndocrinology&Metabolism

(2006)

2,447-458當前27頁，總共63頁。28食欲及能量代謝調(diào)節(jié)途徑胰島、脂肪細胞因子胃腸激素中樞神經(jīng)：下丘腦、腦干迷走神經(jīng)甲狀腺激素當前28頁，總共63頁。29腸道激素分泌部位及作用29當前29頁，總共63頁。30胃腸激素胃生長調(diào)節(jié)素（Ghrelin）胃泌素（Gastrin）PP肽家族：PP-foldpeptides：includePYY,PP縮膽囊素：cholecystokinin(CCK)胰高血糖素樣肽：glucagon-likepeptide1和2(GLP-1，GLP-2)胃泌酸調(diào)節(jié)素：oxyntomodulin(OXM)當前30頁，總共63頁。31腸道激素1.腸道激素是腦—腸—外周組織軸的信使2.腸道激素能夠調(diào)節(jié)食欲、食物分解與吸收、控制能量代謝及儲存。31當前31頁，總共63頁。32當前32頁，總共63頁。33胃腸道激素與食欲調(diào)控1.迷走神經(jīng)/體感傳入纖維——腦干孤束核團——下丘腦2.腸道激素——弓狀核——黑皮質(zhì)素——調(diào)節(jié)饑餓感、飽滿感、能量消耗胃腸道激素循環(huán)水平變化可能通過這種途徑導致肥胖。33當前33頁，總共63頁。34Gut-hormoneGhrelin胃壁細胞分泌促進胃酸分泌，胃排空增加食欲，促進腸道能量吸收Obestatin:

Ghrelin抑制劑，與Ghrelin來源于同一多肽鏈，翻譯后剪切不同當前34頁，總共63頁。35Ghrelin調(diào)節(jié)食欲中樞直接作用

第三腦室注入引起攝食行為[2]，且第三腦室旁神經(jīng)元也能表達Ghrelin[1]

外周迷走神經(jīng)通路

外周注射Ghrelin引起食欲，切斷迷走神經(jīng)阻斷這種作用[2]

35CowleyMAetal.(2003)Neuron37:649–661leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:4521–4524當前35頁，總共63頁。36Ghrelin外周循環(huán)濃度變化1.能量攝入是血漿Ghrelin濃度的最主要調(diào)節(jié)因素

a.空腹血漿Ghrelin濃度升高，進食后下降[1]b.靜脈滴注長鏈脂肪酸抑制血漿Ghrelin濃度[2]、c.饑餓時Ghrelin濃度短暫升高，且與進食時間無關(guān)361CummingsDEetal.(2001)Diabetes50:1714–17192Feinle-BissetCetal.(2005)AmJPhysiolEndocrinolMetab289:E948–5E953表明Ghrelin在攝食調(diào)控中起到一定作用當前36頁，總共63頁。37Meta分析：obesityV.S.lean體重正常組總Ghrelin高于肥胖組145.53pg/mL(95%CI109.59–181.47,P0.01)37AmJMedSci2011;341(1):48–55當前37頁，總共63頁。38正常體重組活性Ghrelin高于肥胖組

53.22pg/mL(95%CI25.92–80.53,P0.01)38AmJMedSci2011;341(1):48–55.當前38頁，總共63頁。39肥胖個體血漿Ghrelin水平特點1.體重穩(wěn)定的肥胖個體Ghrelin濃度較低，節(jié)食后引起體重下降使血漿Ghrelin濃度升高[1]2.肥胖個體餐后Ghrelin濃度不能下降或下降幅度減小[2]3.肥胖個體不存在Ghrelin抵抗，靜脈注入Ghrelin引起食欲增加的程度與對照個體一樣[3]391.CummingsDEetal.(2002)NEnglJMed346:1623–16302.leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:1068–10713.DruceMRetal.(2005)IntJObesRelatMetabDisord29:1130–1136Ghrelin餐后濃度異?？赡茉诜逝植±砩磉^程中發(fā)揮作用當前39頁，總共63頁。40腸肽激素PYY：飲食后分泌增加，促進能量吸收，抑制胃排空PP：抑制食欲、體重和能量代謝CCK：胰蛋白酶分泌及膽囊收縮，促進食物分解和能量吸收，作用于迷走神經(jīng)，促進小腸蠕動，抑制胃排空當前40頁，總共63頁。41GnRH---新的腸道激素？我們的研究當前41頁，總共63頁。GnRH/GnRH-R1.KhodrGS,etal

FertilSteril,1978,29:523–526;FriessH,etalIntJPancreatol,1991,10:151-159.2.JacobsonJD,etalNeuroendocrinology,1998,67:117.單核細胞腫瘤組織滋養(yǎng)層細胞生殖細胞生殖調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)生長抑制器官生成下丘腦垂體GnRH/GnRH-R的分布42當前42頁，總共63頁。GnRH/GnRH-RGnRH/GnRH-R在消化系統(tǒng)的分布1.黃威權(quán)等.解剖學報，1990，21：20-30.2.黃威權(quán)等.解剖學報，1996，27：35-37.3.姬秋和等.第四軍醫(yī)大學學報，1998，19：34-37.4.蒲若蕾等.第四軍醫(yī)大學學報，2001，22：8-11.5.HuangWQ,etal.JAmericanComprehensiveMedicine,2000,2:309-313.6.WangL,etal.MolecularandCellularEndocrinology,2001,172:185–191.7.HuangWQ,etal.LifeScience,2001,15:1727–1734.8.YaoB,etal.LifeScience,2003,25:2895–2904下頜腺胰腺腸道胃43當前43頁，總共63頁。前列腺癌患者1

絕經(jīng)前婦女2

臨床觀察44體外受孕婦女3SmithMRetal.JClinEndocrinolMetab,2006,91:1305-1308.PalombaSetal.

HumReprod,2004;19:415-21.MayerAetal.FertilSteril,2005,84:789-792.血糖升高胰島素抵抗脂代謝異常胰島素抵抗

妊娠糖尿病GnRH類似物與糖代謝當前44頁，總共63頁。4545

胰腺GnRH免疫組化GnRHimmunoreactivecellsinratpancreas(A:Control,B:Hch,C:Gestation,D:Hch+Gestation),×200.

當前45頁，總共63頁。4646胰腺GnRHR免疫組化（襯染）GnRHRimmunoreactivecellsinratpancreas(E:Control,F:Hch,G:Gestation,H:Hch+Gestation),×200當前46頁，總共63頁。妊娠13天各組一般資料47Table2.BodyweightandbloodbiochemicalparametersoftheratsfedexperimentaldietsWangL,etal.Endocr(2009)36:538–545當前47頁，總共63頁。妊娠13天各組一般資料48Table2.BodyweightandbloodbiochemicalparametersoftheratsfedexperimentaldietsWangL,etal.Endocr(2009)36:538–545當前48頁，總共63頁。結(jié)果491高脂妊娠大鼠血清GnRH高于對照大鼠。當前49頁，總共63頁。OGTT血糖和胰島素50WangL,etal.Endocr(2009)36:538–545當前50頁，總共63頁。結(jié)果512高脂大鼠餐后120min血糖高于對照大鼠妊娠大鼠空腹胰島素高于對照大鼠高脂妊娠大鼠空腹及多點胰島素高于對照大鼠當前51頁，總共63頁。OGTT血糖與胰島素分泌曲線52Glucose(A)andInsulin(B)ofOGTT，n=8

ABvsControl,vsHchWangL,etal.Endocr(2009)36:538–545當前52頁，總共63頁。結(jié)果533高脂和妊娠兩種狀態(tài)均導致胰島素高峰分泌延遲。當前53頁，總共63頁。

54Glucagon

glucagonβ-actin25kD42kDFig.5.ComparisonofglucagonsinpancreasamongControl,Hch,