造血干細胞移植的并發(fā)癥

關于造血干細胞移植的并發(fā)癥第1頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六造血干細胞移植造血干細胞移植泛指將各種來源的正常造血干細胞在患者接受超劑量化/放療后，通過靜脈輸注移植入受者體內，以替代原有的病理性造血干細胞，從而使正常的造血與免疫功能得以重建。第2頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六造血干細胞移植流程及相關問題受者供者HLA配型HLA配型預處理動員干細胞采集回輸植入造血及免疫重建是否相合與植入、GVHD、復發(fā)有關預處理相關毒性、感染、出血GVHD、植入綜合征、感染、出血植入失敗、GVHD、感染復發(fā)、繼發(fā)腫瘤、淋巴細胞增生疾病等各種并發(fā)癥處理VOD、出血性膀胱炎第3頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理相關毒性第4頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理期間預處理化療藥物毒性 胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)

粘膜炎、癲癇、出血

第5頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理期間照射并發(fā)癥頭痛、腮腺炎、腹瀉第6頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六心臟毒性：CTX是主要因素：CTX不超過1.55g/m2×4次幾乎不發(fā)生嚴重心臟毒性。腎臟毒性：避免聯合應用腎毒性藥物肺部毒性：特發(fā)性間質性肺炎(IPS）：與TBI和化療藥物有關預處理期間第7頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肝臟毒性：肝靜脈閉塞（VOD）：TBI及大劑量化療造成的肝臟損害。主要表現為體液潴留、痛性肝大、膽紅素升高，也可以有轉氨酶升高。中樞神經系統毒性：白質腦病預處理期間第8頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理后～植活前（一）感染－途徑（加強無菌觀念，減少醫(yī)源性感染、部位、病原體檢測及時機、治療。細菌感染最多見，真菌其次，病毒較少)。第9頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理后～植活前（一）出血－及時發(fā)現、及時處理、預防為主第10頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肝靜脈閉塞VOD多在移植后30以內發(fā)生，尤其是6—20d,最多見于7—9d。以肝內小靜脈纖維性閉塞為主要病理表現臨床表現：①肝進行性腫大，觸痛（右上腹）②體重進行性增加（水鈉潴留）短期內增加5%以上。③黃疸診斷：①B超肝靜脈狹窄②肝活檢預后：30－50％患者死亡預處理后～植活前（一）第11頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六高危因素：肝炎病史第二次移植AL復發(fā)或未獲CR者年齡＞15歲。allo高于auto女高于男BU，萬古霉素，二性B，無環(huán)鳥苷。預防：低分子肝素優(yōu)思弗250mgtid前列腺素E1預處理后～植活前（二）第12頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理后～植活前（二）出血性膀胱炎－預處理毒性、病毒感染臨床表現：尿急、尿痛實驗室檢查：尿常規(guī)檢查可有鏡下或肉眼血尿1、多飲水，勤排尿2、抗感染治療3、膀胱灌洗，減少出血4、全身用止血藥物。治療：第13頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六預處理后～植活前（二）貧血－輸血必須照射。移植物抗宿主?。℅VHD):超急性GVHD和急性GVHD－發(fā)熱、皮疹（過敏）、腹瀉、黃疸第14頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六植活前后急性GVHD真菌、病毒感染肝靜脈阻塞綜合征VOD遲發(fā)性出血性膀胱炎－病毒相關，加強隔離，預防醫(yī)源性交叉感染。第15頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六移植3個月后慢性GVHD感染：病毒、細菌、真菌、結核等免疫功能恢復異?！獢盗?、質量恢復的不同步性營養(yǎng)狀況心理問題第16頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六移植物抗宿主病(GVHD)第17頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六概述是造血干細胞移植的主要并發(fā)癥和造成死亡的重要原因分為急性和慢性兩種，一般急性GVHD在移植后100d內發(fā)生，慢性GVHD則在移植100d后發(fā)生

—但急、慢性GVHD不能絕對用時間區(qū)分臨床表現復雜第18頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第19頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六移植物抗宿主病影響因素女性供者給男性受者GVHD風險升高；女性供者曾妊娠或接受輸血進一步增加男性受者aGVHD的發(fā)生率。供或受者年齡過大，風險上升無菌環(huán)境與胃腸道消毒滅菌預防aGVHD有效次要組織相容性抗原的差異導致GVHD發(fā)生增加TBI劑量增加GVHD危險性GVHD預防采用單一藥物MTX或CSAaGVHD增加供者血清皰疹病毒陽性或受者CMV陽性第20頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六急性移植物抗宿主病由免疫學所決定的供受者間的組織相容性抗原的差異是GVHD的根本原因。移植物中的T淋巴細胞識別了受者的不同組織相容性抗原而增殖分化，進而把受者的某些組織或器官作為靶目標進行免疫攻擊，使這些組織或器官發(fā)生損害。主要表現皮疹、腹瀉、黃疸；表現為多種靶器官損傷及器官系統功能減退的自身免疫樣綜合征。第21頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六aGVHD皮疹最先出現最早出現的癥狀有紅斑、丘疹、水皰、甚至皮膚剝脫好發(fā)部位在四肢背面、面頰部、耳朵上部，頸后、手掌和腳掌。手掌受累可以是GVHD的特異表現。常與藥疹及病毒感染所致皮疹相似。第22頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第23頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六胃腸道aGVHD主要表現為腹痛、腹瀉一般為褐綠色水樣便嚴重時為腹部絞痛及血水便應與腸道的病毒及細菌感染來鑒別常依靠腸鏡檢查及活檢第24頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第25頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肝臟aGVHD常為淤膽改變，可表現為黃疸需與移植過程中可能發(fā)生肝臟病變及黃疸鑒別包括病毒性肝炎、藥物肝損傷、肝臟細菌及真菌感染，VOD等第26頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六aGVHD其他表現aGVHD時免疫反應的全身表現發(fā)熱體重下降貧血、血小板減少、白細胞降低第27頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六慢性GVHD發(fā)生根本原因仍是供受者間的組織相容性抗原的不同誘因常是aGVHD常與自身免疫性疾病表現相似可侵犯多種組織褐器官可出現自身抗體第28頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六cGVHD皮損的突出表現是色素沉著脫屑增厚或角化不良、苔蘚樣皮疹等，晚期出現皮膚硬化或關節(jié)攣縮。肝功能異常干眼癥外陰病變血小板減少等等慢性GVHD第29頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD與疾病復發(fā)的關系第30頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD的預防MTX15mg/㎡第1天10mg/㎡第3、6、11d，以后每周一次，直至移植后102d主要缺陷：MTX造血毒性，造血延遲CSA+MTXCSA3mg/kg.d6~12個月停藥。注意監(jiān)測血藥濃度，以調整用量FK5060.03mg/kg.d--1d開始持續(xù)24h靜點能口服后改口服或FK506+短期MTX或甲強龍MMF：0.5Bid+7d開始賽呢哌（CD25單抗）0.9%NS50ml+50mgqd+4d第31頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD的預防糖皮質激素預防作用不佳甲強龍1~6mg/kg.d多采用2mg/kg.d，分2次應用強的松0.5~1mg/kg.d第15d減量，維持水平丙球

5.0/次每周2次應用3~6個月T細胞去除，可減少GVHD,但復發(fā)率高。第32頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD治療原則預防重于治療早診斷早治療治療中鑒別診斷第33頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六GVHD治療一線治療糖皮質激素，甲強龍2mg/kg.d×14d

治療失敗定義：給藥后3天病情進展；7天病情無變化；14天未緩解。第34頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六MTXATG

多用于復治的aGVHD10~15mg/kgqod用7—14dCSA

治療aGVHD僅對不以CSA作GVHD預防者有效，減量者再加量仍可能有效FK506CD25單抗、OKT3單抗

GVHD治療二線治療第35頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六超急性GVHD超急性GVHD指異基因移植時經常規(guī)應用免疫抑制劑情況下，在造血干細胞植入前發(fā)生了發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肝功能異常等GVHD表現有典型超急性GVHD者，兩年生存率30％第36頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六植入綜合征植入綜合征也叫毛細血管滲漏綜合征，是干細胞移植后常見癥狀和體征主要表現為發(fā)熱、紅皮樣皮疹及非心源性肺水腫外周血移植的發(fā)病率高于骨髓移植輕度僅需對癥較重病例可加腎上腺皮質激素第37頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥一、感染的病原體種類和特點（一）移植后初期：多見機會感染，后期多見普通細菌感染及免疫抑制劑減量后發(fā)生的真菌和分枝菌感染。病毒感染常見以單純皰疹病毒（HSV）、巨細胞病毒（CMV）、帶狀皰疹病毒（VZV）、肝炎病毒（HBV、HCV）、EB病毒、呼吸道合胞病毒、乳多空病毒等。真菌感染以念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌、放線菌等。寄生蟲以卡氏肺囊蟲、弓漿蟲等。第38頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥（二）移植后早期（一個月內）：感染以敗血癥、蜂窩組織炎、細菌性心內膜炎為主，侵入破壞的皮膚和粘膜、靜脈導管穿刺皮膚處。革蘭氏陽性菌占80%，革蘭氏陰性菌占20%。真菌以念珠菌和曲霉菌為主，病毒多為內源潛在的HSV激活，占70~80%。（三）移植后中期（2~3個月）主要為病毒和寄生蟲感染，如CMV、VZV、HSV、腺病毒、卡氏肺囊蟲。第39頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥（四）移植后期（3個月至2年）細菌多以革蘭氏陽性菌肺結核病毒感染多見VZV感染及病毒性肝炎移植后期機會性中樞神經系統感染常見于弓漿蟲腦炎及鞠霉菌腦炎，多致命第40頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六第41頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥二、感染的預防清除齲齒及肛瘺等感染病灶、全環(huán)境保護隔離、無菌操作及護理、藥物預防。G/GM-CSF及免疫球蛋白等生物制品促進造血和免疫功能恢復、監(jiān)測性細菌培養(yǎng)。預防性應用抗微生物藥物（1）移植前一周口服腸道不吸收抗生素，如：黃連素、慶大霉素、SMZ-CO、制霉菌素、伊曲康唑。（2）氟奎諾酮類口服，青霉素類或頭孢菌素類。第42頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥預防性應用更昔洛韋或無環(huán)鳥苷（1）更昔洛韋（2）無環(huán)鳥苷真菌預防：伊曲康唑，氟康唑,米卡芬凈第43頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六感染并發(fā)癥三、治療經驗性治療足量廣譜尋找病原學第44頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六肺部并發(fā)癥特發(fā)性肺炎綜合征彌漫性肺泡出血植入綜合征的肺部表現慢性阻塞性肺部疾病第45頁，共48頁，2023年，2月20日，星期六特發(fā)性肺炎綜合征移植前及預處理時放化療造成的肺間質損傷，也可能為慢性GVHD累及肺所致，也不排除未知病原體診斷標準（1）異基因干細胞移植（2）具有肺部疾病的非特異性癥狀和體征：呼吸困難、咳嗽、低氧血癥、發(fā)熱等（3）廣泛肺泡損傷證據：胸片、CT不規(guī)則片狀影、毛玻璃改變、雙肺彌漫浸潤影（4）無活動性感染證據治療：激素治療，早期未合并感染者