非發(fā)酵菌感染抗菌藥物合理選擇

關(guān)于非發(fā)酵菌感染抗菌藥物合理選擇第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日

常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬

黃桿菌屬第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布細菌株數(shù)％細菌株數(shù)％大腸埃希菌1186027.96摩根菌屬1980.47克雷伯菌屬698116.46產(chǎn)堿桿菌1280.30不動桿菌屬672315.85少動鞘氨醇單胞菌1200.28銅綠假單胞菌601214.17金桿菌屬2080.49腸桿菌屬25195.94羅爾斯頓菌屬1090.26嗜麥芽窄食單胞菌18894.45氣單胞菌屬1060.25變形桿菌屬12713.00多源菌屬450.11流感嗜血桿菌8301.96普羅威登菌屬340.08沙雷菌屬5981.41志賀菌屬1540.36其他假單胞菌3220.76叢毛單胞菌250.06其他嗜血桿菌2110.50奈瑟菌屬230.05沙門菌屬6551.54博特菌屬370.09檸檬酸桿菌屬4241.00黃桿菌屬230.05伯克霍爾德菌屬4551.07其他3270.77莫拉菌屬1280.30合計42415100.0非發(fā)酵菌是重要的病原體之一第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日IncidenceofPathogensIsolatedfromPatients

Hospitalizedwith

PneumoniaClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日HAP病原全球類同1.DMID2009;63:52–61.2.CMI2008;14:882–886.3.DMID2008;61:329–338.4.CID2010;51:S81–S87第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日HAP致病原總體分離情況(599例分離到694株菌)

-----劉又寧教授課題組病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)鮑曼不動桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17熱帶念珠菌111.84凝固酶陰性葡萄球菌101.67煙曲霉101.67其他不動桿菌屬81.34光滑念珠菌71.17其他腸桿菌屬71.17屎腸球菌71.17其他假單胞菌屬61.00奇異變形桿菌50.83洋蔥伯克霍爾德菌50.83產(chǎn)氣腸桿菌40.67病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)醋酸鈣不動桿菌40.67肺炎鏈球菌30.50近平滑念珠菌20.33卡他莫拉菌20.33克柔念珠菌20.33流感嗜血桿菌20.33其他20.33產(chǎn)堿桿菌10.17產(chǎn)酸克雷伯桿菌10.17黃桿菌10.17黃曲霉10.17沙門菌10.17厭氧菌10.17其他枸櫞酸桿菌屬10.17其他克雷伯菌屬10.17其他革蘭陰性桿菌162.67其他革蘭氏陽性球菌376.18其他真菌61.00第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年15家醫(yī)院6012株銅綠假單胞菌耐藥率（%）第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年CHINET各醫(yī)院銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率醫(yī)院株數(shù)亞胺培南美羅培南耐藥敏感耐藥敏感上海兒童醫(yī)院11813.886.215.783.5廣州醫(yī)大一附院48628.671.417.680.9重慶醫(yī)大一附院25818.976.410.581.3上海兒科醫(yī)院1599.186.47.191.6衛(wèi)生部北京醫(yī)院43146.5*50.542.5*54.5上海華山醫(yī)院64240.7*56.833.460.8北京協(xié)和醫(yī)院68620.377.815.581.8甘肅省人民醫(yī)院1155.293.94.494.7上海瑞金醫(yī)院43334.463.028.569.9湖北同濟醫(yī)院61319.178.918.978.9浙醫(yī)一附院63028.769.321.875.8新疆醫(yī)大一附院40827.268.825.669.7安徽醫(yī)大一附院45427.367.828.766.7昆明醫(yī)大一附院25558.0*35.352.3*39.5浙江邵逸夫醫(yī)院32427.367.726.571.7第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年15家醫(yī)院6723株不動桿菌屬(鮑曼不動88.6%)

細菌的耐藥率（%）第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年CHINET各醫(yī)院不動桿菌屬對亞胺培南和美羅培南的耐藥率醫(yī)院株數(shù)亞胺培南美羅培南耐藥敏感耐藥敏感上海兒童醫(yī)院20535.6*64.436.6*63.4廣州醫(yī)大一附院46850.050.077.322.7重慶醫(yī)大一附院38957.042.557.242.5上海兒科醫(yī)院35969.628.272.327.5衛(wèi)生部北京醫(yī)院12953.546.553.545.7上海華山醫(yī)院58669.030.369.629.9北京協(xié)和醫(yī)院75361.038.561.937.3甘肅省人民醫(yī)院22223.6*75.523.6*75.0上海瑞金醫(yī)院44762.636.362.936.7湖北同濟醫(yī)院77354.544.655.644.0浙醫(yī)一附院71772.627.173.726.1新疆醫(yī)大一附院38646.6*51.349.5*47.9安徽醫(yī)大一附院46654.342.255.641.8昆明醫(yī)大一附院37468.531.269.929.1浙江邵逸夫醫(yī)院44974.824.877.921.8第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌

對碳青霉烯類的耐藥率（%）銅綠株數(shù)200526462006359120073988200841302009491220102265第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日碳青霉烯類抗生素耐藥性逐年增加%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年CHINET各醫(yī)院廣泛耐藥株數(shù)醫(yī)院銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌PDR株數(shù)／總株數(shù)（％）PDR株數(shù)／總株數(shù)（％）華山醫(yī)院18/6422.8232/56041.4瑞金醫(yī)院11/4332.5118/42128.0協(xié)和醫(yī)院3/6860.4295/70042.1同濟醫(yī)院7/6131.185/37422.7浙醫(yī)一附院5/6300.8128/65919.4廣州一附院0/4860.00/4380.0重醫(yī)一附院3/2581.2115/36231.8北京醫(yī)院20/4314.626/11722.2兒科醫(yī)院0/1590.0121/34035.6兒童醫(yī)院0/1180.045/18424.5甘肅人民醫(yī)院0/1150.07/1823.8新疆醫(yī)大一附院1/4080.20/3760.0安徽醫(yī)大一附院17/4543.776/44817.0昆明醫(yī)大一附院24/2559.413/3653.6浙江邵逸夫醫(yī)院0/3240.01/4320.2合計109/60121.81262/595821.2201086/50801.71058/494921.4第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年CHINET各醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌屬耐藥率（%）抗菌藥物嗜麥芽窄食單胞菌（1889株）抗菌藥物伯克霍爾德菌屬（363株）耐藥敏感耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦19.058.5哌拉西林/他唑巴坦12.679.3左氧氟沙星10.087.2頭孢他啶18.076.8復(fù)方磺胺甲噁唑16.681.8美羅培南13.577.4米諾環(huán)素1.884.8復(fù)方磺胺甲噁唑41.052.1米諾環(huán)素5.085.9第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日2011年15家醫(yī)院16233株非發(fā)酵菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦28.552.7美羅培南45.252.2阿米卡星35.360.9頭孢他啶39.651.2頭孢吡肟41.951.5哌拉西林/他唑巴坦41.454.5亞胺培南48.649.0環(huán)丙沙星43.750.7第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日

2008CMSSDataonfileCMSS4個年度對2573株腸桿菌科細菌MIC銅綠假單胞菌MIC分布特點即使是敏感菌株其MIC值明顯高于腸桿菌科細菌第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日銅綠假單胞菌MIC分布銅綠假單胞菌產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日

2008CMSSDataonfileCMSS4個年度對2573株腸桿菌科細菌MIC鮑曼不動桿菌MIC分布即使是敏感菌株其MIC值高于腸桿菌科細菌鮑曼不動桿菌第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日非發(fā)酵菌耐藥特點及治療選擇對許多抗菌藥物天然耐藥MDR、XDR、PDR比例高敏感抗菌藥物種類少即使是敏感菌株，其大多數(shù)抗菌藥物MIC值明顯比腸桿菌科細菌高治療非發(fā)酵菌感染

抗菌藥物選擇困難

常需聯(lián)合用藥

常需高劑量第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日銅綠假單胞菌特性銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5-1.0μm，長1.5-3.0μm無芽孢，有單鞭毛臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜在自然界中廣泛分布：水、土壤及動植物可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日銅綠假單胞菌感染醫(yī)院感染

高危因素肺炎支氣管肺炎機械通氣、囊性纖維變性、支擴患者敗血癥與皮膚膿皰病灶有關(guān)中性粒細胞減少癥尿路感染與留置導(dǎo)尿有關(guān)胃腸道感染壞死性結(jié)腸炎（NEC）NEC，尤其是早產(chǎn)兒及粒減的癌癥患者皮膚軟組織感染出血壞死燒傷及傷口感染患者第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物慶大霉素,阿米卡星,妥布霉素環(huán)丙沙星,左氧氟沙星,頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他定,頭孢吡肟,頭孢匹羅哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉維酸美羅培南,亞胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑抗假單胞菌碳青霉烯類多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素單環(huán)酰胺類第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日TapperHilfMendelsonIgraKuikka多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）聯(lián)合用藥單藥治療第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日銅綠假單胞菌感染治療

－聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Figure：Combinedsusceptibilities(%).Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents.VOL24,NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日銅綠假單胞菌感染治療

－聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治療G-耐藥桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）VAP的效果比較

單藥治療（碳青霉烯）n=17聯(lián)合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機械通氣時間，天1510.7ICU入住時間，天21.214.2住院時間，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1990,p.2256-2259Inthepresenceofsulbactamconcentrationsof≤8ug/ml,

65%ofthecefoperazone-resistantisolateshadreductionsincefoperazoneMICsof≥2log2dilutionstepsandweresusceptibleto≤32ug/ml.第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日亞胺培南耐藥株CPS敏感性JInfectChemother(2001)7:258–262第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日多重耐藥銅綠假單胞菌聯(lián)合藥敏結(jié)果環(huán)丙沙星＋舒普深阿米卡星＋舒普深陳先榮‘，鄭榮多重耐藥銅綠假單胞菌聯(lián)合用藥的藥敏研究.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)2006年1o月第13卷第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日銅綠假單胞菌肺炎的治療－起始經(jīng)驗抗菌治療

Drugs2007;670):351-368舒普深用于綠膿感染的治療，常規(guī)劑量3.0Q8H并聯(lián)合用藥第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日鮑曼不動桿菌主要引起院內(nèi)感染呼吸道感染、敗血癥、泌尿系感染、腦膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和敗血癥最為常見腦膜炎肺炎敗血癥腹膜炎泌尿系感染第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日多重耐藥鮑曼不動桿菌已成為全球最重要的“超級細菌”統(tǒng)一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB

的命名及檢測規(guī)范鮑曼不動桿菌感染的診治和防控中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-7932位專家共同發(fā)起323位專家參與歷時7月余，專題討論會12場第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR)敏感的β內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥物非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的治療選擇含舒巴坦合劑或舒巴坦、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療XDR/PDRAB《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-79第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計算MIC分布第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日MIC：64mg/LMIC：16mg/L頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日亞胺培南敏感菌株亞胺培南耐藥菌株

菌株數(shù)百分比（%）

菌株數(shù)百分比（%）協(xié)同820.0820.0部分協(xié)同2357.52255.0相加410.0820.0無關(guān)512.525.0拮抗00.000.0合計40100.040100.0∑FICmin0.140.28∑FICmax2

1.2580株鮑曼不動桿菌頭孢哌酮和舒巴坦聯(lián)合作用結(jié)果第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日80株鮑曼不動桿菌舒巴坦MIC值及與頭孢哌酮聯(lián)用舒巴坦MIC值分布第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日臨床病例患者，男，57歲，上腹痛伴皮膚發(fā)黃20天急診放置左肝內(nèi)PTCD，PTCD引流液培養(yǎng)：大腸埃希菌（ESBL+）診斷：化膿性膽管炎，PTCD內(nèi)引流術(shù)后，痛風(fēng)，糖尿病，肢體動脈閉塞癥，高血壓第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日EICUWBC11.2*10^9/L，N89%CRP97.5mg/LTB/DB258/171umol/L美平+萬古第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日培養(yǎng)結(jié)果頭孢哌酮/舒巴坦3g，q6h磷霉素4g，q8h第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日病情轉(zhuǎn)歸第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率劉又寧教授中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日

所用藥物例數(shù)A組頭孢哌酮/舒巴坦＋米諾環(huán)素19B組亞胺培南8例；哌拉西林/三唑巴坦1例；氨芐西林/舒巴坦2例；IMP+阿米卡星1例；頭孢吡肟+阿米卡星1例；左氧+頭孢哌酮/舒巴坦1例16石巖等.中國感染與化療雜志2007，7（1）:34-7.頭孢哌酮/舒巴坦＋米諾環(huán)素治療XDRAB肺部感染

2004-2005年回顧研究第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素-PK/PD靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素：感染部位濃度

血濃度低、血腦屏障穿透力低，不宜單藥治療

CSF(μg/mL)

血清

100mg(iv)

90min0·0150·30624h后

0·0250·062

遠低于鮑曼不動桿菌的MIC值JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480適應(yīng)證：IAIs、SSTI、CAP第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素治療產(chǎn)KPC腸桿菌ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素：臨床研究總結(jié)

替加環(huán)素PubMed8項,42例MDR-Ab(31例肺炎，4例原發(fā)性菌血癥）

臨床有效率76.2%，66.7%聯(lián)合治療，３例治療中耐藥

JAntimicrobChemother2008;62:45-55JAntimicrobChemother2009;63:775-78034例,68%臨床有效，細菌學(xué)清除10例，病死率41%治療中1例耐藥，3例發(fā)生G-桿菌菌血癥結(jié)論：盡管體外敏感，臨床作用不確定需進一步研究，特別是聯(lián)合其他藥物的研究第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率

菌種鮑曼不動桿菌（784株）其它不動桿菌（25株）藥物MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亞安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美羅培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米諾環(huán)素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加環(huán)素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)2009-2010年監(jiān)測報告第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日替加環(huán)素對銅綠假單胞菌無效，但是治療MDR-AB感染主要藥物之一各地區(qū)的藥敏狀況差異較大藥敏方法可能會影響藥敏結(jié)果使用過程中少數(shù)可以出現(xiàn)誘導(dǎo)耐藥替加環(huán)素耐藥鮑曼不動桿菌有增加趨勢替加環(huán)素MIC高的，使用替加環(huán)素治療時，常需聯(lián)合用藥

（最好的是含舒巴坦制劑或多粘菌素）AntimicrobAgentsChemother2010;54:4971–7.

EurJClinMicrobiolInfectDis2011;30:1095–103使用時需考慮：第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日JianLi,etal.AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E用藥期間鮑曼不動桿菌耐藥水平可能上升多粘菌素的異質(zhì)性耐藥第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日多黏菌素E和舒巴坦的體外協(xié)同作用

CasereportCo:32μg/mlSul:2μg/ml

Co:4μg/mlSul:0.5μg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日選取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5μg/mlTECO:>256μg/ml第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日XDR-AB、PDR-AB治療藥物選擇兩藥聯(lián)合方案舒巴坦或合劑

+多西環(huán)素、碳青霉烯、氨基糖苷、黏菌素、替加環(huán)素粘菌素+舒巴坦或合劑、碳青霉烯替加環(huán)素+舒巴坦或合劑、碳青霉烯、粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮三藥聯(lián)合方案舒巴坦或合劑＋多西環(huán)素＋碳青霉烯粘菌素+碳青霉烯＋利福平

《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》特點：舒巴坦或復(fù)合制劑是基礎(chǔ)藥物第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日嗜麥芽窄食單胞菌在人體定植正常人群腸道：2.9-10.9%血液腫瘤人群腸道：33%正常人群皮膚：0正常人群口咽部：0第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期日第56頁，