化療所致骨髓抑制的治療

化療所致骨髓抑制的治療第1頁/共39頁2細胞周期模式圖1第2頁/共39頁3細胞周期模式圖2一、間期：又分三期1、G1期：長短因細胞而異2、S期：一般為幾小時3、G2期：1～1.5小時二、分裂期：需經前、中、后，末期，是一個連續(xù)變化過程，由一個母細胞分裂成為兩個子細胞。一般需1～2小時。G0期：暫時離開細胞周期，停止細胞分裂。第3頁/共39頁4化療藥物在細胞周期的作用點第4頁/共39頁5S期G2期M期G1期靜止期G0（烷化劑、鉑類、抗腫瘤抗生素）抗代謝藥(氟尿嘧啶類、吉西他濱)博萊霉素、平陽霉素等植物堿類（紫杉、長春堿、鬼臼堿類）細胞周期特異性藥物

自然死亡細胞群細胞周期非特異性藥物第5頁/共39頁6化療藥物對骨髓及瘤細胞的作用特點一、周期非特異性藥物：作用于各期細胞，選擇性低，殺傷作用快而強。療效及毒性與劑量有關，與用藥時間關系小。主要包括烷化劑（CTX，BCNU，馬利蘭，馬法蘭）和抗腫瘤抗生素（蒽環(huán)類，絲裂霉素）。二、周期特異性藥物：僅對增殖周期中的某一期有較強作用，殺傷作用緩慢，療效及毒性與用藥時間關系大，對骨髓(及瘤細胞)的量效曲線隨劑量增大而下降。

第6頁/共39頁7化學藥物的骨髓毒性及其防治

化療藥物在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛囊細胞以及代謝器官如肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。其中骨髓毒性為腫瘤化學治療中最為常見且對患者危害最大的毒副作用之一。第7頁/共39頁8造血系統(tǒng)毒性反應分級

(據WHO化療毒副作用分級標準)血液學0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血明顯失血嚴重失血第8頁/共39頁9骨髓抑制發(fā)生的有關因素

因素具體內容治療因素化療藥物種類用藥方法（包括方案組成、劑量、給藥途徑、用藥順序等）患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數、合并放療等）全身狀況(營養(yǎng))、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙第9頁/共39頁10常見化療藥物的骨髓抑制特點-1-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、紅異環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、紅環(huán)己亞硝脲Ⅱ-Ⅲ28(白)，42(巨)35-56白、巨、紅卡鉑Ⅲ14-2835-42白、巨、紅順鉑Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、紅第10頁/共39頁11常見化療藥物的骨髓抑制特點-2-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、紅米托蒽醌Ⅱ10-1421白、巨絲裂霉素Ⅱ42(白)，28-42(巨)42-56白、巨博來霉素0-Ⅰ1217白、巨第11頁/共39頁12常見化療藥物的骨髓抑制特點-3-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別阿糖胞苷Ⅲ7-24(白)，12-15(巨)30白、巨、紅吉西他濱Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、紅希羅達Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨第12頁/共39頁13常見化療藥物的骨髓抑制特點-4-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他賽Ⅲ7-814白、巨、紅長春瑞濱Ⅲ7-1014-28白、巨、紅伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、紅依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、紅長春地辛Ⅰ-Ⅱ3-6(白)21白、巨長春新堿Ⅰ-Ⅱ1021白、巨、紅第13頁/共39頁14化療后白細胞減少的治療●白細胞尤其是中性粒細胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關。●中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療后發(fā)生感染的危險性呈正相關，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道?！裰行粤＜毎麥p少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要劑量限制性毒性。第14頁/共39頁15化療后中性粒細胞下降的處理原則減少化療用藥劑量，嚴重者及時停用化療藥物推薦使用G-CSF（粒細胞集落刺激因子）如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素化療期間至少每周進行全血細胞計數成分輸血（濃縮白細胞）：主要用于中性粒細胞減少并發(fā)感染，且抗生素治療難以控制者。中性粒細胞<0.5×109/L時輸注。鯊肝醇、利血生、肌苷片：療效不確定，現已少用。第15頁/共39頁16G-CSF（粒細胞集落刺激因子）應用原則發(fā)現中性粒細胞下降時是否應用或需要用多少劑量G-CSF時，需要考慮以下三個問題：①化療藥物的種類、劑量和聯合用藥；②化療開始和結束的時間至發(fā)現粒細胞下降的時間；③患者的KPS評分情況和有無感染的易感因素。基本原則：對于KPS評分80分以上者，曾應用劑量較足的強烈降白藥物如：卡鉑、長春瑞濱、紫杉類等，白細胞下降未到最低點的Ⅰ度抑制也需G-CSF支持；反之如果Ⅱ度以上抑制也并非需要G-CSF支持。具體應用G-CSF劑量應充分考慮以上三種情況后決定，不應一概而論。第16頁/共39頁17G-CSF適應范圍和具體用法■適應范圍：①實體瘤骨髓抑制性化療后白細胞減少的預防和治療。②實體瘤化療開始前發(fā)現粒細胞下降的患者?！鼍唧w用法：化療給藥結束后24～48小時起皮下或靜脈注射本品，qd。本品的用量和用藥時間應根據化療的強度和中性粒細胞下降的程度決定：①對化療強度較大或粒細胞下降較明顯的患者以2.5ug/kg/d（150ug/d）的劑量連續(xù)用藥7天以上較為適宜，至中性粒細胞恢復至5.0×109/L停藥。②如所用化療藥物劑量較低，估計骨髓抑制不太嚴重者，可使用較低的預防劑量，以1.25ug/kg/d（75ug/d）的劑量用藥，至中性粒細胞數穩(wěn)定于安全范圍。③對化療后中性粒細胞已明顯降低者（中性粒細胞數＜1.0×109/L），以5ug/kg/d（300ug/d）的劑量用藥至中性粒細胞恢復至5.0×109/L以上，穩(wěn)定后停用本品并監(jiān)視病情第17頁/共39頁18粒細胞集落刺激因子應用注意①本品應在?？漆t(yī)生指導下使用。病人對G-CSF的治療反應和耐受性個體差異較大，為此應定期復查外周血白細胞或中性粒細胞計數。血象恢復正常后立即停藥或改用維持劑量。②本品屬蛋白質類藥物，用前應檢查是否發(fā)生渾濁，如有異常，不得使用。③本品不應與抗腫瘤放、化療藥同時使用，如在應用本品后需行抗腫瘤放、化療，應在停用本品至少36小時后，方可繼續(xù)放、化療；在化療后使用者，至少在化療完成24小時后才能開始使用。④孕婦、高血壓患者及有癲癇病史者慎用。

第18頁/共39頁19一般護理：當患者WBC在2.0~4.0×109/L時●注意口腔、會陰及皮膚清潔衛(wèi)生；●保持室內通風、空氣新鮮，室溫、濕度適宜；●避免去公共場所，如果必須外出最好戴口罩，以減少感染機會；●嚴格按醫(yī)囑服用升白血球藥物，定期復查血像；●避免食用生、冷及有刺激性的食物。第19頁/共39頁20保護性隔離措施及預防感染：

WBC≤0.5×109/L或ANC*≤0.5×109/L時隔離措施：●入住簡易的層流床并更換床罩，消毒床單位每日對房間進行紫外線消毒2～4次，每次30min，室內用具用0.05％肝炎靈消毒液擦洗一遍；●進入房間接觸患者前用肝炎靈消毒液泡手3～5min●有條件者按層流要求進行隔離，隔離房間潔凈度為100級無菌層流房間，入住時需全身擦洗，換上消毒衣服。預防感染：●常規(guī)應用抗菌素，最好兩種或以上聯合應用●對于疑有感染者進行血等分泌物培養(yǎng)。第20頁/共39頁21導致血小板減少的化療藥物

可導致白細胞減少的化療藥物大多會同時引起血小板降低。以血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有卡鉑、吉西他濱、阿霉素類、亞硝脲類等，絲裂霉素反復應用時?？蓪е侣匝“鍦p少。第21頁/共39頁22化療后血小板減少的處理原則●血小板減少主要是防止出血，應用有關的造血生長因子和輸注血小板?！衲承┘毎蜃覫L-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已進入臨床應用。血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用IL-11或TPO；●成分輸血：血小板低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應輸注血小板。第22頁/共39頁23注射用重組人白介素-11【藥理作用】

本品是應用基因重組技術生產的一種促血小板生長因子，可直接刺激骨髓造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，增加體內血小板的生成，從而提高血液血小板計數?！具m應癥】

本品用于實體瘤和白血病放、化療后血小板減少的預防和治療，以及其它原因引起的血小板減少癥的治療。【用法用量】

推薦本品應用劑量為25ug/kg,(3mg/d)，于化療結束后24-48小時起或發(fā)生血小板減少后皮下注射，qd，療程一般為7-14天。輕度血小板減少癥劑量可調整為12.5ug/kg(1.5mg/d)。血小板計數恢復后及時停藥。第23頁/共39頁24白介素11使用注意事項1．腫瘤化療病人應在化療后使用，不宜在化療前或化療中使用。（原因：促進骨髓造血干細胞和巨核祖細胞從G0期進入細胞周期）2．使用本品過程中應定期檢查血象（一般隔日一次），注意血小板數值的變化，在血小板升至100×109/L時應及時停藥。3．器質性心臟病患者，尤其充血性心衰及心房纖顫、心房撲動病史的患者慎用。4．使用期間應注意毛細血管滲漏綜合征的監(jiān)測，如體重增加、浮腫、胸腹腔積液等。第24頁/共39頁25重組人血小板生成素(特比奧,TPO)血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數目。適應癥：

實體瘤化療所致的血小板減少癥，適用對象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認為有必要升高血小板的患者。用法與用量：（規(guī)格：7500單位/1毫升；15000單位/1毫升）實體瘤化療時，預計化療藥可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要提升血小板時，可于化療結束用藥后6～24小時皮下注射本品，每次300U/Kg(15000U/d)，qd×14天；用藥過程中待血小板計數恢復至100×109/L以上，或血小板計數絕對值升高超過50×109/L時即應停用。第25頁/共39頁26重組人血小板生成素使用注意注意事項：

1、本品應在化療結束后6～24小時開始使用。

2、使用本品過程中應定期檢查血常規(guī)，一般應隔日一次，密切注意外周血小板計數的變化，血小板計數達到所需指標時，應及時停藥。

3、孕婦及哺乳婦女原則上不宜應用。

4、本品過量應用或在特異體質者常規(guī)應用可能造成血小板過度升高。

5、本品適用對象為血小板低于50×10^9/L且醫(yī)生認為有必要升高血小板治療的患者。

第26頁/共39頁27腫瘤相關性貧血

腫瘤相關性貧血的發(fā)生是多重因素參與的，這些因素包括：腫瘤相關的出血，腫瘤骨髓侵犯，溶血，營養(yǎng)不良，鐵代謝異常，腎臟功能損傷，化療放療引起的骨髓抑制等?？蓪е掳准毎⒀“鍦p少的抗腫瘤藥物大多會同時引起貧血，但貧血的出現相對緩慢，多為慢性貧血。第27頁/共39頁28腫瘤相關性貧血的治療原則1）輸血：是治療貧血的傳統(tǒng)方法，通常用于Hb＜80g/L的患者?？煽焖偬嵘鼿b水平，能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來的風險和潛在危險性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對嚴重的持續(xù)性貧血難以達到理想的治療效果。2）注射重組人促紅細胞生成素（rhEPO）：是腫瘤相關性貧血治療的另一選擇。第28頁/共39頁29重組人紅細胞生成素(EPO)適應癥：治療非骨髓惡性腫瘤應用化療引起的貧血。臨床研究顯示，rhEPO能有效改善患者的Hb水平和貧血癥狀，減少患者對紅細胞輸注的需求。rhEPO治療還可以解除患者的疲勞感，提高腫瘤貧血患者的生活質量。第29頁/共39頁30重組人紅細胞生成素用法用量【藥品規(guī)格】3000IU/支、10000IU/支?！居梅ㄓ昧俊科鹗紕┝?50IU/kg體重/次，皮下注射或靜注，每周三次。如果經過8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。當紅細胞比容>40%時，應減少本品的劑量直到紅細胞比容降至36%。當治療再次開始時或調整劑量維持需要的紅細胞比容時，本品應以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非?？斓募t細胞比容增加（如：在任何2周內增加4%），本品也應減量。第30頁/共39頁31重組人紅細胞生成素使用注意1、本品用藥期間應定期檢查紅細胞壓積（用藥初期每星期一次、維持期每兩星期一次），注意避免過度的紅細胞生成（確認紅細胞壓積36vol%以下），如發(fā)現過度的紅細胞生長，應暫停用藥。2、應用本品有時會引起血清鉀輕度升高，應適當調整飲食，若發(fā)生血鉀升高，應遵醫(yī)囑調整劑量。3、對有心肌梗塞、肺梗塞、腦梗塞患者，有藥物過敏癥病史的患者及有過敏傾向的患者應慎重給藥。4、治療期間因出現有效造血，鐵需求量增加，通常會出現血清鐵濃度下降，如血清鐵蛋白低于100ug/L，或轉鐵蛋白飽合度低于20%，應每日補充鐵劑。5、葉酸或維生素B12不足會降低本品療效。第31頁/共39頁32腫瘤相關性貧血的其他療效因素腫瘤相關性貧血是多因素參與發(fā)生的，EPO可糾正多數患者的貧血狀態(tài)，但約40%的患者對EPO治療無效。其因素很多，包括感染、出血、鐵缺乏、溶血、營養(yǎng)不良、葉酸和維生素B12缺乏等。鐵缺乏是貧血難以糾正的常見原因，包括鐵儲備不足和功能性鐵缺乏。臨床上對于難以糾正的腫瘤貧血患者應檢測鐵代謝指標，轉鐵蛋白飽和度低于20%或低色素性紅細胞比例超過10%，應給予口服或靜脈鐵劑治療。上消化道惡性腫瘤和嚴重營養(yǎng)不良的病人可能出現葉酸和維生素B12缺乏，在進行EPO治療時補充這兩種藥物有助于提高這部分病人的治療效果。EPO的作用可能還與EPO受體活性有關，如EPO受體表達水平低下，則減弱EPO信號通路的活化作用，影響EPO的療效。第32頁/共39頁33化療所致骨髓抑制的中醫(yī)藥治療-1-1）中藥湯劑口服：在辨證的基礎上側重應用補氣養(yǎng)血、健脾益腎藥物，如黃芪、黨參、白術、茯苓、當歸、地黃、枸杞子、菟絲子、女貞子、補骨脂、雞血藤、黃精、阿膠等。●白細胞降低：黨參、黃芪、白術、當歸、雞血藤、枸杞子、菟絲子、補骨脂、石葦、女貞子?！裱“鍦p少：雞血藤、當歸、大棗、紫草、茜草、茅根、仙鶴草、旱蓮草、丹皮、三七粉、花生衣?！褙氀喊苏錅?、十全大補湯，加雞血藤、首烏、阿膠、黃精、熟地。第33頁/共39頁34化療所致骨髓抑制的中醫(yī)藥治療-2a-2）中成藥口服劑型：復方皂礬丸：皂礬、西洋參、海馬、肉桂、大棗、核桃仁。

【用法用量】每次7-9粒，tid，飯后服。【功能主治】溫腎健髓，