章節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

章節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化演示文稿當(dāng)前1頁，總共55頁。1（優(yōu)選）章節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化當(dāng)前2頁，總共55頁。2一、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造

1、同系物

2、插烯原理

3、環(huán)結(jié)構(gòu)的改變

4、官能團(tuán)的改變當(dāng)前3頁，總共55頁。31、同系物同系物:結(jié)構(gòu)相似，組成上相差1個或者若干個某種原子團(tuán)的化合物互稱為同系物。同系物的設(shè)計方法1.單烷基：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X2.環(huán)烷烴：C原子增加的數(shù)目與活性常常曾拋物線的關(guān)系X-(CH2)n→-(CH2)n+1X當(dāng)前4頁，總共55頁。4依那普利分子式：C20H28N2O5

藥物類別：抗高血壓用藥。所屬類別：血管緊張索I轉(zhuǎn)換酶抑制藥。八元環(huán)：頂峰活性

當(dāng)前5頁，總共55頁。52、插烯原理插烯原理：烷基鏈減少雙鍵或引入雙鍵，得到活性相似的結(jié)構(gòu)。同系物的設(shè)計方法：A—E1═E2→

A—B1═B2—E1═E2當(dāng)前6頁，總共55頁。6抗癲癇藥物活性增強(qiáng)舉例：當(dāng)前7頁，總共55頁。73、環(huán)結(jié)構(gòu)的改變（1）環(huán)的分裂變化

“分子脫衣舞（MolecularStripTease）”嗎啡南類苯嗎啡南類消除，縮小或變大、開環(huán)或閉環(huán)。當(dāng)前8頁，總共55頁。8（2）開環(huán)或閉環(huán)昂丹司瓊西蘭司瓊5-HT3受體拮抗劑腫瘤化療后抑制惡心嘔吐活性提高10倍閉環(huán)舉例1：當(dāng)前9頁，總共55頁。9無支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑麻黃堿平喘藥芬美曲秦閉環(huán)舉例2：當(dāng)前10頁，總共55頁。10開環(huán)例1：在優(yōu)勢構(gòu)象的空間位置活性基團(tuán)相對應(yīng)CD雌二醇阿侖雌酚雌二醇受體激動劑當(dāng)前11頁，總共55頁。114、官能團(tuán)的改變改變：取代基；位置；方向克林霉素林可霉素當(dāng)前12頁，總共55頁。12二、生物電子等排Bioisosteris*電子等排體Isosteres（狹義）：具有相同原子數(shù)和價電子、有相同的電子數(shù)和排列方式的原子或分子，它們互為電子等排體，具有相同的性質(zhì)。電子等排體Isosteres（廣義）：

氫化物取代規(guī)律，即具有相同價電子的原子或原子團(tuán)互為電子等排體（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-O-）。電子等排體Isosteres（更廣義）：把最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子也視為電子等排體。1919年，Langmuir蘭茂爾1925年，Grimm1932年，Erlenmeyer（一）電子等排體當(dāng)前13頁，總共55頁。131919年，Langmuir蘭茂爾1932年，Erlenmeyer1925年，GrimmCRIMM氫化物取代規(guī)則當(dāng)前14頁，總共55頁。14（二）生物電子等排體*生物電子等排體Bioisosteres（狹義）：一些原子或基團(tuán)，因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。生物電子等排體Bioisosteres（廣義）：

分子中沒有相同的原子數(shù)、價電子數(shù)，只要具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，相互取代時能產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性，都稱為電子等排體。1951年Friedman當(dāng)前15頁，總共55頁。15生物電子等排體分類*：1.經(jīng)典類型：“符合Erlenmeyer”；以氫化物取代規(guī)律為基礎(chǔ)，從元素周期表的第四列起的任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高元素相似，互為電子等排體。2.非經(jīng)典類型：“不符合Erlenmeyer”；一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性（如：H與Ｆ，CO－與－SO2）。一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

當(dāng)前16頁，總共55頁。16當(dāng)前17頁，總共55頁。17藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價原子和基團(tuán)類電子等排體F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，-CN-i-Pr，-t-Bu二價原子和基團(tuán)類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三價原子和基團(tuán)類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=四價原子類電子等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等價體環(huán)類

，其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR當(dāng)前18頁，總共55頁。18舉例：一價電子等排體的應(yīng)用抗癌藥五氟脲嘧啶當(dāng)前19頁，總共55頁。19抗癌藥甲氨蝶呤當(dāng)前20頁，總共55頁。20舉例：二價等排體的應(yīng)用當(dāng)前21頁，總共55頁。21β-內(nèi)酰胺抗生素及增效劑當(dāng)前22頁，總共55頁。22舉例：三價電子等排體的應(yīng)用

組胺H2受體拮抗劑當(dāng)前23頁，總共55頁。23舉例：環(huán)內(nèi)相當(dāng)體的應(yīng)用當(dāng)前24頁，總共55頁。24舉例：非經(jīng)典生物電子等排體酯基倒置（酯基）:當(dāng)前25頁，總共55頁。25基團(tuán)的翻轉(zhuǎn):

格拉明異格拉明當(dāng)前26頁，總共55頁。26芳雜環(huán)替代當(dāng)前27頁，總共55頁。27（三）生物電子等排體原理

設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點：第一，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物；當(dāng)前28頁，總共55頁。28第二，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物；對氨基苯甲酸磺胺磺胺可以與氨基苯甲酸爭奪二氫葉酸合成酶，抑制細(xì)菌的代謝過程。當(dāng)前29頁，總共55頁。29第三，得到的化合物，毒性可能會比原藥低；第四，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。哌替啶安那度爾鎮(zhèn)痛藥哌替啶的乙氧羰基替代成安那度爾的丙酰氧基，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，起效更快，時效更短。當(dāng)前30頁，總共55頁。30一、前藥（prodrug）*：一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。三、前藥（Prodrug）*當(dāng)前31頁，總共55頁。311.生物前體藥物（Bioprecursor）2.載體前體藥物*（Carrier-Prodrug）二、前藥的分類*：共價鍵原藥+暫時結(jié)合的載體部分→←原藥暫時結(jié)合的載體部分前藥當(dāng)前32頁，總共55頁。321、生物前體案例非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）體內(nèi)還原酶舒林酸的硫化物形式當(dāng)前33頁，總共55頁。332、載體連接前藥案例當(dāng)前34頁，總共55頁。34三、前藥特征第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當(dāng)修飾原藥的目的是為了延長作用時間，則可設(shè)計代謝速度緩慢的前藥。

前藥的特征一般包括三個方面：第一，前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥；第二，原藥與載體一般以共價健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過程可以是簡單的酸、堿水解過程或酶促轉(zhuǎn)化過程；當(dāng)前35頁，總共55頁。35思考：前藥與藥物制劑的區(qū)別？藥物制劑（劑型）：主要是改變藥物的物理性質(zhì)，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不改變藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。前藥：相對于母藥而言，是一個具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子。當(dāng)前36頁，總共55頁。36四、前藥設(shè)計原則前藥設(shè)計原理：

是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過化學(xué)修飾的方法連接一個或多個載體基團(tuán)形成在體外無活性的前藥。

前藥進(jìn)入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)脫去載體基團(tuán)，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。藥物到達(dá)作用部位的"障礙"？當(dāng)前37頁，總共55頁。37制劑方面的缺陷、藥物水溶性差、藥物具有不良?xì)馕逗徒M織刺激性等。在吸收、分布、代謝和排泄中會面臨如下問題:(1)藥物通過胃腸道黏膜或血腦屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首過效應(yīng)”，藥物的生物利用度低;(3)藥物吸收和排泄太快，難以發(fā)揮長效作用;(4)藥物因在非靶部位分布帶來的刺激性或毒副作用;(5)藥物分布靶向性差。藥物到達(dá)作用部位的"障礙"？1.藥劑相2.藥代動力學(xué)相藥物結(jié)構(gòu)修飾當(dāng)前38頁，總共55頁。38藥物結(jié)構(gòu)修飾：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)作一些修改，以克服藥物缺點。制備前藥的一般方法醇類（易代謝）：酯、縮醛或縮酮羧酸類（刺激胃腸）：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮

脒類：氨基甲酸酯

羰基類：縮醛當(dāng)前39頁，總共55頁。39四、前藥原理*前藥原理：結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物常失去原藥的生物活性，給藥后，可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的作用（多為水解）又轉(zhuǎn)化為原藥，使藥效更好的發(fā)揮。采用這種方法來改造藥物的結(jié)構(gòu)以獲得更好藥效的理論。當(dāng)前40頁，總共55頁。40利用前藥原理，不能增加其活性；但可改善先導(dǎo)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)：（一）提高藥物的選擇性；（二）增加藥物的穩(wěn)定性；（三）延長藥物作用時間；（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度；（五）改善藥物的溶解性；（六）降低藥物的毒副作用；（七）消除藥物的不良臭味；（八）發(fā)揮藥物的配伍作用。五、前藥設(shè)計目的及作用：當(dāng)前41頁，總共55頁。41（一）提高藥物的選擇性1、2、抗前列腺癌己烯雌酚二磷酸酯當(dāng)前42頁，總共55頁。42（二）增加藥物的穩(wěn)定性前列腺素2（不穩(wěn)定）縮酮前藥（口服）H+當(dāng)前43頁，總共55頁。43（三）延長藥物作用時間當(dāng)前44頁，總共55頁。44匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，在血液中釋放氨芐西林不超過15min。巴氨西林耐受性較好口服氨芐西林前藥（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度當(dāng)前45頁，總共55頁。45氨芐西林口服吸收率：40％；前藥吸收：98－99%口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量：；氨芐西林用量：2.0g/d巴氨西林耐受性較好口服氨芐西林前藥當(dāng)前46頁，總共55頁。46（五）改善藥物的溶解性當(dāng)前47頁，總共55頁。47制成注射劑當(dāng)前48頁，總共55頁。48（六）利用特異酶降低藥物的毒副作用胞漿素：一種蛋白酶，能催化低分子量肽的肽

鍵；在人腫瘤細(xì)胞中含量高?？鼓[瘤藥苯胺氮芥苯胺氮芥的前藥當(dāng)前49頁，總共55頁。49（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好當(dāng)前50頁，總共55頁。50（八）、克服首過效應(yīng)首過效應(yīng)：口服藥經(jīng)過肝臟時，受到各種酶的作用，發(fā)生變化，降低血藥濃度特布他林抗哮喘藥首過與硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合分布當(dāng)前51頁，總共55頁。51四、軟藥（Soft-drug）

五、硬藥（Hard-drug）“軟藥”（Softdrug）本身具有生物活性的藥物；在體內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計的可預(yù)料的和可以控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝物。軟藥設(shè)計的目的：減少藥物蓄積的毒副作用。當(dāng)前52頁，總共55頁。52硬藥：有活性的藥物，在體內(nèi)很難代謝和排除體外。一些硬藥，在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄；或者不易代謝，需要經(jīng)過多步的氧化或者其他反應(yīng)而失活。當(dāng)前53頁，總共55頁。53六、孿藥TwinDrug孿藥（twindrug）：