內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：神經(jīng)-肌肉接頭性疾病

神經(jīng)-肌肉接頭性疾病

是一組神經(jīng)肌肉接頭間傳遞功能障礙引起的一類疾病。1.神經(jīng)-肌肉接頭疾?。?）病變部位：神經(jīng)肌肉接頭處（2）主要疾病有：重癥肌無(wú)力（MG）Lamber-Eaton肌無(wú)力綜合征概述分類主要分兩類

1)突觸前膜（突入肌纖維的神經(jīng)末梢），有突觸囊泡且內(nèi)含乙酰膽堿（acetylcholine,Ach)2)突觸間隙（較狹?。?，內(nèi)有乙酰膽堿酯酶，能降解Ach3)突觸后膜（肌膜的終板）含有許多皺褶，乙酰膽堿受體（acetycholinereceptors,AchR)分布于皺褶上2.神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)：

骨骼肌的解剖生理概述

3.神經(jīng)肌肉接頭的傳遞

是電學(xué)和化學(xué)傳遞結(jié)合的復(fù)雜過程電沖動(dòng)-神經(jīng)軸突-神經(jīng)末梢-鈣通道開放-囊泡中

的Ach釋放-進(jìn)入突觸間隙。釋放的Ach去向有三：骨骼肌的解剖生理

概述1/3Ach彌漫到突觸后膜與AchR結(jié)合-陽(yáng)離子通道開放-Na+、K+外溢-肌膜去極化產(chǎn)生終板電位，擴(kuò)散至肌纖維-引起肌纖維收縮；1/3的Ach分子被膽堿酯酶水解滅活，生成乙酸和膽堿，膽堿被突觸前膜攝取重新合成Ach；1/3的Ach分子即被突觸前膜重新攝取-準(zhǔn)備另一次釋放-肌漿中Ca2+濃度下降-粗細(xì)肌絲復(fù)位-肌肉舒張-Na+外流、K+內(nèi)流-靜息膜電位恢復(fù)，一次收縮周期完成。概述圖17-1神經(jīng)-肌肉接頭突觸結(jié)構(gòu)示意圖突觸前膜病變?nèi)舛緱U菌中毒氨基糖甙類藥物、Lambert-Eaton(肌無(wú)力綜合征)Ach釋放障礙Ach合成和釋放減少神經(jīng)肌肉接頭病變的機(jī)制（1）突觸前膜病變-Ach合成和釋放障礙發(fā)病機(jī)制

概述（2）突觸間隙病變-乙酰膽堿酯酶活性降低或含量減少，突觸后膜過度去極化。如：有機(jī)磷中毒

(3）突觸后膜AchR病變

MG產(chǎn)生AchR自身抗體破壞了AchR

美洲箭毒與AchR結(jié)合阻止了Ach與受體的結(jié)合

發(fā)病機(jī)制

概述

第一節(jié)重癥肌無(wú)力

Myastheniagravis,MG重癥肌無(wú)力：主要由于神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上AChR受損引起。定位：神經(jīng)肌肉接頭處傳遞功能障礙定性：獲得性自身免疫性疾病

第一節(jié)重癥肌無(wú)力

概述病因：突觸后膜上乙酰膽堿受體（acytylcholinereceptor,AchR）受損引起，由AchR抗體介導(dǎo)，在細(xì)胞免疫和補(bǔ)體參與下，后膜的AchR被大量破壞，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致后膜傳遞功能障礙而發(fā)生肌無(wú)力。臨床特征：骨骼肌極易疲勞，癥狀呈波動(dòng)性肌無(wú)力特點(diǎn)：活動(dòng)后癥狀加重，休息后減輕、晨輕暮重1.免疫學(xué)說：有以下證據(jù)支持該學(xué)說。①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將電鰻魚放電器官提純的AchR注入家兔，可制成MG實(shí)驗(yàn)性自身免疫動(dòng)物模型②患者的血清輸入小鼠可產(chǎn)生類MG的癥狀和電生理改變③80％-90％的MG患者血清中檢測(cè)到AchR抗體，其肌無(wú)力癥狀可以經(jīng)血漿交換治療得到暫時(shí)改善

病因及發(fā)病機(jī)制第一節(jié)重癥肌無(wú)力

④重癥肌無(wú)力患者胸腺有與其他自身免疫病相似的改變，80%患者有胸腺肥大，10%～20%的患者有胸腺瘤。胸腺切除后70%患者的臨床癥狀可得到改善或痊愈

⑤

常合并其他自身免疫性疾?。杭谞钕俟δ芸哼M(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病因及發(fā)病機(jī)制第一節(jié)重癥肌無(wú)力

胸腺介紹為機(jī)體的重要淋巴器官。其功能與免疫緊密相關(guān)，分泌胸腺激素及激素類物質(zhì)，具內(nèi)分泌機(jī)能的器官。血液中的淋巴細(xì)胞，70-80%為T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）。它們?cè)醋杂诠撬枥锏脑煅杉?xì)胞(Hematopoieticstemcell)，被血液送到胸腺里，受胸腺激素的誘導(dǎo)，成為成熟但還沒有免疫功能的T細(xì)胞，再把它們送到脾臟、淋巴系統(tǒng)和其他器官，讓它們?cè)谀抢锸苄叵偌に氐挠绊戇M(jìn)一步成熟，隨時(shí)準(zhǔn)備抵抗各種對(duì)人體有害的敵人。胸腺激素還能提高淋巴細(xì)胞的防御能力,誘導(dǎo)B細(xì)胞（一種淋巴細(xì)胞）成熟。幾乎所有的重癥肌無(wú)力患者均有胸腺的異常，胸腺中的B細(xì)胞產(chǎn)生AchR抗體，破壞AchR。2.遺傳學(xué)說

家族性MG：與人類白細(xì)胞抗原HLA有相關(guān)性病因及發(fā)病機(jī)制第一節(jié)重癥肌無(wú)力

1.胸腺80％MG患者的胸腺重量增加，淋巴濾泡增加，10%-20％合并胸腺瘤2.神經(jīng)肌肉接頭突觸間隙加寬突觸后膜皺褶變淺、數(shù)量減少、后膜崩解、免疫復(fù)合物沉積3.肌纖維少數(shù)患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，稱為“淋巴溢”病因及發(fā)病機(jī)制第一節(jié)重癥肌無(wú)力

2.誘因可誘發(fā)重癥肌無(wú)力危象

發(fā)病年齡

誘因

可發(fā)于任何年齡，但有以下特點(diǎn):20~40歲，女性較多40~60歲，男性較多，胸腺瘤多見1.感染、手術(shù)、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩、全身性疾病臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

1.受累骨骼肌病態(tài)疲勞現(xiàn)象活動(dòng)后或勞累后無(wú)力癥狀加重、休息后減輕。早晨輕下午重即“晨輕暮重”2.受累肌的分布和表現(xiàn)累及全身骨骼肌，顱神經(jīng)支配肌多見臨床特征臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

1）眼外?。ㄊ装l(fā)癥狀）

上瞼下垂、斜視、復(fù)視

、眼球運(yùn)動(dòng)受限或固定圖17-2右眼瞼下垂第一節(jié)重癥肌無(wú)力

臨床表現(xiàn)2）面部肌肉、口咽肌受累：表情淡漠、苦笑面容、連續(xù)咀嚼無(wú)力飲水嗆咳、吞咽困難、帶鼻音、發(fā)音障礙3）胸鎖乳突肌、斜方肌受累頸軟、抬頭困難、轉(zhuǎn)頸、聳肩無(wú)力4）四肢肌肉受累近端無(wú)力，抬臂、梳頭、上樓梯困難臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

3.重癥肌無(wú)力危象（是主要死因）呼吸肌受累表現(xiàn)咳嗽無(wú)力呼吸困難呼吸機(jī)輔助通氣心肌受累可出現(xiàn)突然死亡誘發(fā)危象的因素

呼吸道感染，手術(shù)（包括胸腺切除術(shù)）精神緊張，全身疾病約10％的重癥肌無(wú)力患者發(fā)生危象臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

4.膽堿酯酶抑制劑治療有效是MG的重要臨床特征

5.起病隱襲、病程波動(dòng)緩解與復(fù)發(fā)交替晚期休息也不能完全恢復(fù)多數(shù)靠藥物維持少數(shù)可自然緩解臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

成年型(Osserman分型)：共分Ⅴ型：Ⅰ眼肌型（15％-20％）眼外肌受累：上瞼下垂、復(fù)視、眼球固定Ⅱ

全身型（ⅡA、ⅡB）（1）ⅡA輕度全身型（30％）

眼、面、四肢肌，無(wú)明顯咽喉肌受累（2)ⅡB中度全身型（25％）四肢肌、眼外肌、咽喉肌受累：

含糊不清、吞咽困難、飲水嗆咳、咀嚼無(wú)力,呼吸肌不受累及。臨床分型臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

成年型(Osserman分型)Ⅲ急性重癥型（15％）急、重。累及延髓肌、呼吸肌，易發(fā)生肌無(wú)力危象、需氣管切開，機(jī)械通氣死亡率較高Ⅳ遲發(fā)重癥型（10％）病程>2年、由Ⅰ、Ⅱ型演變而來常合并胸腺瘤、預(yù)后較差Ⅴ肌萎縮型(少見)肌無(wú)力伴肌萎縮臨床表現(xiàn)第一節(jié)重癥肌無(wú)力

血、尿、腦脊液檢查正常常規(guī)肌電圖檢查基本正常神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNES)具有確診價(jià)值方法：低頻（3－5Hz），高頻(10Hz以上)。應(yīng)在停新斯的明17小時(shí)后，否則易出現(xiàn)假陽(yáng)性。重復(fù)刺激的神經(jīng)有:尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、副神經(jīng)陽(yáng)性判斷如下：

輔助檢查第一節(jié)重癥肌無(wú)力

結(jié)論：90％的MG患者第5波比第1波：（1）低頻刺激時(shí)波幅衰減10%以上（如右圖）（2）高頻刺激時(shí)波幅衰減30%以上圖17-3重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻刺激時(shí)出現(xiàn)的波幅衰減現(xiàn)象5HZ，腋神經(jīng)輔助檢查第一節(jié)重癥肌無(wú)力

單纖維肌電圖（singlefibreelectromyography,SFEMG)。此病表現(xiàn)為間隔時(shí)間延長(zhǎng)。

AchR抗體滴度對(duì)MG的診斷有特征性意義85％全身型血中AchR抗體濃度明顯升高眼肌型抗體滴度增高不明顯抗體滴度高低與病情嚴(yán)重程度不完全一致輔助檢查第一節(jié)重癥肌無(wú)力

胸腺CT、MRI、X線表現(xiàn)為胸腺瘤、胸腺增生和肥大其他檢查：少數(shù)患者下述檢查出現(xiàn)陽(yáng)性甲狀腺功能類風(fēng)濕因子抗核抗體甲狀腺抗體輔助檢查第一節(jié)重癥肌無(wú)力

水通道蛋白一4(AQP一4)是一種工H型跨膜蛋白，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的重要水通道蛋白，主要分布于構(gòu)成血一腦脊液屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上，可調(diào)控腦、腦脊液和血液之間的水轉(zhuǎn)運(yùn)。在2005年，Lennon等發(fā)現(xiàn)作為視神經(jīng)脊髓炎(NMO)的診斷指標(biāo)之一的NMO一工gG的靶抗原是AQP一4。提示與自身免疫有關(guān)。但近來有研究表明伴或不伴重癥肌無(wú)力的胸腺瘤細(xì)胞可以表達(dá)AQP-4

臨床特點(diǎn)：肌無(wú)力呈波動(dòng)性，“晨輕暮重”膽堿酯酶抑制劑有效重復(fù)神經(jīng)電刺激：出現(xiàn)波幅衰減免疫學(xué)胸腺CT、MRI或胸部X線藥物試驗(yàn)診斷第一節(jié)重癥肌無(wú)力

(1)

新斯的明(neostigmine)試驗(yàn)

新斯的明：0.5-2mg肌肉注射，肌注阿托品0.5mg以對(duì)抗副作用。陽(yáng)性判斷：20—60分鐘內(nèi)肌無(wú)力減輕或消失(2)騰喜龍（tensilon)試驗(yàn)騰喜龍10mg分次靜推1分鐘癥狀好轉(zhuǎn)為陽(yáng)性、持續(xù)10分鐘又恢復(fù)到用藥前癥狀1.疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))

2.抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)：診斷第一節(jié)重癥肌無(wú)力

肌注新斯的明前肌注新斯的明后新斯的明試驗(yàn)雙眼瞼下垂眼瞼下垂癥狀消失診斷第一節(jié)重癥肌無(wú)力

1.Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征

MG

Lambert-Eaton綜合征病變性質(zhì)及部位 自身免疫病,突觸后膜自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳遞障礙 電壓依賴性鈣通道

患者性別 女性居多 男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌 臨床特點(diǎn) 眼外肌、延髓肌受累,全身性四肢肌無(wú)力腦神經(jīng)支配肌不受累或輕骨骼肌波動(dòng)無(wú)力,活動(dòng)后加重、休息后減輕,

晨輕暮重 疲勞試驗(yàn)(+)

短暫用力后肌力增強(qiáng)、持續(xù)收縮又疲勞Tensilon試驗(yàn) (+)

可呈(+),但不明顯低頻、高頻重復(fù)電刺激 波幅均降低,低頻時(shí)更明顯 低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平 增高 不增高鑒別診斷第一節(jié)重癥肌無(wú)力

2.肉毒桿菌中毒有肉毒桿菌中毒史，為突觸前膜病變。表現(xiàn)為對(duì)稱性腦神經(jīng)損害和骨骼肌癱瘓。新斯的明試驗(yàn)或騰喜龍?jiān)囼?yàn)陰性3.肌營(yíng)養(yǎng)不良癥癥狀無(wú)波動(dòng)性，持續(xù)性肌無(wú)力，肌酶高。新斯的明試驗(yàn)陰性，抗膽堿酯酶藥治療無(wú)效4.延髓麻痹

因延髓發(fā)出的后組腦神經(jīng)受損出現(xiàn)咽喉肌無(wú)力5.多發(fā)性肌炎：肌痛，肌無(wú)力，肌酶高鑒別診斷第一節(jié)重癥肌無(wú)力

主要有胸腺治療和藥物治療

1、胸腺治療(1)胸腺切除

70％術(shù)后癥狀緩解或治愈(2)胸腺放射治療深部60Co放射治療治療第一節(jié)重癥肌無(wú)力

2、藥物治療(1)膽堿酯酶抑制劑

1）溴吡斯的明：成人每次口服60～120mg，3～4次/日。2）溴新斯的明：成人每次口服15～30mg，3～4次/日。毒蕈堿樣反應(yīng)：用阿托品抵抗治療第一節(jié)重癥肌無(wú)力

(2)腎上腺皮質(zhì)激素（適于各型MG）1)：大劑量逐漸遞減法。適用于住院危重病例，已用氣管插管或呼吸機(jī)的病人。有兩種方法：1.甲潑尼龍：1000mg靜脈滴注qd連用3-5日地塞米松10-20mg靜脈滴注qd連用7-10日潑尼松60-100mg隔日頓服,逐漸減量至5-15mg,

長(zhǎng)期維持1年以上2.潑尼松每天60-80mg，然后逐漸減量維持1年以上

沖擊療法治療第一節(jié)重癥肌無(wú)力

2）小劑量遞增法潑尼松20mg隔日頓服每周遞增10mg

至隔日頓服60－80mg

根據(jù)病情減量，維持?jǐn)?shù)年

副作用：胃出血、血糖升高、庫(kù)欣征、股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松等治療第一節(jié)重癥肌無(wú)力

(3)免疫抑制劑

適用于對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素療效不佳者或不能耐受者。藥物不良反應(yīng)有：周圍血白細(xì)胞、血小板減少，脫發(fā)，胃腸道反應(yīng)，出血性膀胱炎，肝、腎功能受損等常用的主要藥物有

1）環(huán)磷酰胺2)硫唑嘌呤3)環(huán)孢素A(4)

氨基糖甙類抗生素、多粘菌素、奎寧、