口服降糖藥的臨床應(yīng)用講解

口服降糖藥的臨床應(yīng)用講解第1頁/共37頁中國人的糖尿病患病率20~39歲3.2%40~5911.5%6020.4%糖尿病患者9240萬成年人第2頁/共37頁控制血糖——糖尿病的藥物治療降糖藥分類：種類：－促分泌劑:磺脲類和格列奈類

－增敏劑:噻唑烷二酮和雙胍類－葡萄糖苷酶抑制劑－胰島素－中成藥比較成熟的新型降糖藥

GLP-1類似物(FDA已批準(zhǔn))（百泌達(dá)）

DPP-IV抑制劑（FDA已批準(zhǔn)）西格列汀（捷諾維）第3頁/共37頁單一干預(yù)的降糖效力

干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低（%）

生活方式(降低體重和增加活動(dòng))1-2

二甲雙胍1.5

磺脲類1.5

格列奈類1-1.5TZDs0.5-1.4

α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8

胰島素1.5-2.5Exenatide0.5-1.0

普蘭林肽（pramlintide）0.5-1.0DIABETESCARE.2006;29(8):1964第4頁/共37頁單一干預(yù)的優(yōu)缺點(diǎn)干預(yù)措施優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)生活方式干預(yù)低費(fèi)用，多獲益第1年大部分失敗二甲雙胍對(duì)體重?zé)o影響、便宜胃腸道副作用，罕見乳酸酸中毒磺脲類便宜低血糖，體重增加格列奈類作用時(shí)間短一天3次，貴TZDs改善血脂譜水潴留、體重增加、貴α-糖苷酶抑制劑對(duì)體重?zé)o影響較多胃腸道副作用，一天3次，貴胰島素?zé)o劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監(jiān)測(cè)，低血糖，體重增加Exenatide（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，貴，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)極少普蘭林肽（pramlintide).降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，貴，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)極少DIABETESCARE.2006;29(8):1964第5頁/共37頁促胰島素分泌劑第6頁/共37頁常用磺脲類藥物的作用特點(diǎn)藥名半衰期（h)作用時(shí)間(h)每天劑量(mg)特點(diǎn)優(yōu)降糖（1969）格列吡嗪（1971）格列齊特（1979）克糖利（1970）格列喹酮（1975）格列美脲(1990)5-102-42-681.5-21-916-2412-1410-128-125-8>42.5-152.5-3080-32012.5-7530-1800.5-8藥效最強(qiáng)，50%從腎臟排出，容易發(fā)生低血糖，全部排出需5天藥效僅次于優(yōu)降糖，半衰期短，較少發(fā)生低血糖，24小時(shí)內(nèi)由腎臟排97%作用緩和，低血糖少，代謝產(chǎn)物在2天內(nèi)排泄98%。作用緩和，耐受性好，70%從能臟排出，全部排出體外需2天95%從胃腸道排出，故適用于輕度腎功能不全者刺激胰島素分泌，減輕胰島素抵抗，大部分從腎臟排泄。劑量小，可每日一次服藥?；请孱惖?頁/共37頁磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥

老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列喹酮、格列吡嗪）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮

病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（優(yōu)降糖、格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）第8頁/共37頁磺脲類藥物降糖作用的特點(diǎn)空腹血糖較高者，降糖幅度越大在一定劑量范圍內(nèi)，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性FPG<14mmol/L、有較好的胰島殘余功能、新診斷糖尿病、ICA和GADA陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好第9頁/共37頁所有2型糖尿病如果單藥治療未能達(dá)標(biāo)或失效可與胰島素/雙胍/胰島素增敏劑/糖甘酶抑制劑聯(lián)合使用磺脲類藥物可與多種降糖藥聯(lián)合用藥第10頁/共37頁

格列奈類藥物作用機(jī)理：非磺脲類的胰島素促泌劑，通過刺激胰島素分泌降低餐后血糖吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)可降低HbA1c1.0%~1.5%我國上市的有瑞格列奈和那格列奈。副作用：可引發(fā)低血糖，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較重低血糖。低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕。

第11頁/共37頁瑞格列奈和那格列奈分類通用名常用商品名規(guī)格(mg/片)常用劑量范圍(非最大劑量)請(qǐng)注意個(gè)體化主要不良反應(yīng)格列奈類瑞格列奈諾和龍孚來迪0.5；1每次1/2～1片;1日3次;餐時(shí)服低血糖那格列奈唐力120每次1/2～1片;1日3次;餐時(shí)服第12頁/共37頁增加胰島素敏感性藥物第13頁/共37頁雙胍類藥物藥理作用：主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；加強(qiáng)外周組織(肌肉)對(duì)葡萄糖的攝?。豢梢允笻bA1c下降1%-2%有使體重下降的趨勢(shì)可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進(jìn)展超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥有些指南還推薦為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。第14頁/共37頁雙胍類藥物續(xù)副作用：胃腸道不適低血糖：單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖，與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒。使用注意事項(xiàng)：腎功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球?yàn)V過率<60ml/min/1.73m2)；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)的患者；妊娠。在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用老年人使用時(shí)應(yīng)更注意適應(yīng)癥、禁忌癥、副作用第15頁/共37頁二甲雙胍用藥方法分類通用名常用商品名規(guī)格(mg/片)常用劑量范圍(非最大劑量)請(qǐng)注意個(gè)體化主要不良反應(yīng)雙胍類二甲雙胍二甲雙胍250每次1-2片;1日2～3次;餐中或餐后服胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見）格華止500每次1～2片;1日2～3次;餐中或餐后服第16頁/共37頁二甲雙胍普通制劑存在的問題生物利用度低：二甲雙胍具有突釋現(xiàn)象。二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，超過了機(jī)體的吸收能力；胃腸道不良反應(yīng)高：由于突釋現(xiàn)象，局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。腹瀉，便泌，惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)20％－30％?；颊唔槕?yīng)性差：普通制劑半衰期短，須每日多次服用，患者順應(yīng)性差且血藥濃度波動(dòng)大。Martindale,Londonthepharmaceutialpress.1993;289第17頁/共37頁服藥更方便——一天一次,提高患者服藥依從性提高服藥的依從性，是長期強(qiáng)化控制血糖的關(guān)鍵第18頁/共37頁噻唑烷二酮類藥物作用：主要通過促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)而改善胰島素敏感性降低空腹及餐后血糖；單獨(dú)應(yīng)用可降低HbA1c約1.5-2.0％，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多馬來酸羅格列酮可防止或延緩IGT進(jìn)展為糖尿目前在我國上市的主要有馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮適應(yīng)癥：2型糖尿病第19頁/共37頁噻唑烷二酮類藥物續(xù)副作用：體重增加和水腫：是常見副作用，與胰島素聯(lián)合使用時(shí)更加明顯低血糖：單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加近期研究提示此類藥物可能增加女性患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)注意事項(xiàng)及禁忌癥：由于存在體液潴留的不良反應(yīng)，已經(jīng)有潛在心衰危險(xiǎn)的患者應(yīng)用該藥物可以導(dǎo)致心衰加重有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者禁用本類藥物有缺血性心臟病者慎用或禁用第20頁/共37頁馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮分類通用名常用商品名規(guī)格(mg/片常用劑量范圍(非最大劑量)請(qǐng)注意個(gè)體化主要不良反應(yīng)格列酮類羅格列酮文迪亞4每次1～2片;1日1次體重增加、水腫、增加心衰發(fā)生的危險(xiǎn)吡格列酮艾汀艾可拓15每次1～2片;1日1次第21頁/共37頁α-糖苷酶抑制劑作用：抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進(jìn)而改善空腹血糖可使HbAlc下降0.5%~0.8%可防止或延緩IGT進(jìn)展為2型糖尿病，可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。第22頁/共37頁α-糖苷酶抑制劑續(xù)適應(yīng)癥：適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高者副作用：胃腸道反應(yīng)低血糖：單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖；如果出現(xiàn)低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖第23頁/共37頁α-糖苷酶抑制劑續(xù)禁忌癥：對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腸道疾病：炎癥、潰瘍、消化不良；腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)；酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α-糖苷酶抑制的效果。第24頁/共37頁國內(nèi)上市的α-糖苷酶抑制劑分類通用名常用商品名規(guī)格(mg/片)常用劑量范圍(非最大劑量)請(qǐng)注意個(gè)體化主要不良反應(yīng)α—糖苷酶抑制劑阿卡波糖拜唐蘋卡博平50每次1片;1日3次;隨第一口飯嚼服腹脹，排氣伏格列波糖倍欣0.2每次1片;1日3次;隨第一口飯嚼服第25頁/共37頁胰高血糖素樣肽-1GLP-1：以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素釋放，并可抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空。GLP-1類似物：Exenatide(百泌達(dá)）DPP-4（二肽基肽酶）抑制劑：西格列?。ń葜Z維）第26頁/共37頁第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動(dòng)劑b生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素注釋：2型糖尿病患者的代謝管理方案；每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個(gè)月檢測(cè)A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6個(gè)月檢測(cè)一次。A1C≥7%時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變。a.除了格列本脲(優(yōu)降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。b.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。

ADA/EASD專家共識(shí)第27頁/共37頁飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI<24

中國糖尿病治療防治指南-2007第28頁/共37頁飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI≥24

中國糖尿病治療防治指南-2007第29頁/共37頁

降糖藥應(yīng)用解析磺脲類——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍——糖尿病治療的基石用藥磺脲類+二甲雙胍聯(lián)合用藥——“黃金組合”HbA1c下降差值1.62%第30頁/共37頁退伍軍人糖尿病試驗(yàn)

（VADT，VeteransAffairsDiabetesTrial）強(qiáng)化血糖控制增加或減少心血管事件及死亡的影響因素。在本屆糖尿病年會(huì)上專家報(bào)道了根據(jù)退伍軍人糖尿病試驗(yàn)（VADT）的研究結(jié)果。結(jié)果：診斷糖尿病15年內(nèi)開始強(qiáng)化治療有益（減少心血管事件）。診斷16-20年內(nèi)強(qiáng)化治療無益。診斷20年以后強(qiáng)化治療有害。

第31頁/共37頁ACC/ADA/AHA血糖控制目標(biāo)修訂共識(shí)——從ACCORD、ADVANCE和VADT研究看糖化血紅蛋白控制目標(biāo)三項(xiàng)新近的臨床研究（ACCORD、ADVANCE和VADT研究）通過對(duì)2型糖尿病患者和心血管疾病高危人群進(jìn)行長期隨訪后顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)于預(yù)防心血管疾病并未表現(xiàn)出明顯受益、或產(chǎn)生不良影響。這一結(jié)果也促使美國保健協(xié)會(huì)對(duì)糖尿病患者血糖控制目標(biāo)進(jìn)行了重新評(píng)估。在這三項(xiàng)研究中，ACCORD研究由于其強(qiáng)化降糖治療組死亡率的顯著升高而被提前終止；ADVANCE和VADT研究雖然未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖治療導(dǎo)致患者死亡率升高，但同時(shí)也并未觀察到其明顯的心血管受益。早期