細胞信號轉導異常與疾病詳解演示文稿

細胞信號轉導異常與疾病詳解演示文稿當前1頁，總共124頁。（優(yōu)選）細胞信號轉導異常與疾病當前2頁，總共124頁。signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosisCellsignaltransductionororlossdiseasecell當前3頁，總共124頁。signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosiscell

第一節(jié)細胞信號轉導的概述細胞信號轉導的概念：（concept）

細胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號分子的刺激，經(jīng)細胞內(nèi)信號轉導系統(tǒng)轉換而影響其生物學功能的過程。是細胞對外界刺激做出應答反應的基本生物學方式。當前4頁，總共124頁。細胞信號轉導的研究意義當今生命科學研究中的一個中心問題是關于細胞代謝、生長、發(fā)育、適應、防御和凋亡等的調(diào)節(jié)機制，以及調(diào)控異常與疾病，特別是與一些重大疾病如：腫瘤、心血管病、糖尿病及老年性癡呆的關聯(lián)。這些問題與生物信號分子所攜帶的信息在細胞內(nèi)的傳遞有關。當前5頁，總共124頁。闡明重大疾病發(fā)生發(fā)展機制

認識生命過程揭示生命本質(zhì)細胞代謝生長發(fā)育防御適應細胞凋亡細胞信號轉導研究的兩大主要任務

腫瘤心血管病糖尿病老年癡呆當前6頁，總共124頁。

1、細胞信號2、接收信號的受體或離子通道、黏附分子3、信號轉導通路4、細胞內(nèi)的效應器——靶蛋白細胞信號轉導系統(tǒng)的組成（composing）：

當前7頁，總共124頁。細胞信號：生物細胞所接受是的信號既可以物理信號（光、熱、電流），也可以是化學信號，但是在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學信號?；瘜W信號一般通過受體起作用，故又稱為配體（ligand），從產(chǎn)生和作用方式來看可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學介導因子和氣體分子等。一種配體?？梢杂袃煞N以上的受體。當前8頁，總共124頁。細胞信號轉導的基本過程信號的接收和轉導信號→化學物理受體核受體膜受體細胞信號轉導通路（級聯(lián)反應）誘發(fā)特定的應答反應→cascade當前9頁，總共124頁。受體：（receptor）靶細胞中能識別配體，并與其特異結合后,引起一定生物效應的蛋白質(zhì)或糖脂。受體有膜受體和核受體，絕大多數(shù)受體具有信號轉導功能。

當前10頁，總共124頁。

G-protein-coupledreceptor,GPCR*Receptortyrosinekinase,RTK*絲/蘇氨酸蛋白激酶(PSTK)型受體家族死亡受體家族（TNFR,Fas）離子通道型受體細胞黏附分子

膜受體：

糖皮質(zhì)激素受體，GR*性激素受體,SHR甲狀腺激素受體,TR*1,25(OH)2VD3受體，VDR維甲酸受體，RAR代謝性受體小分子氣體受體孤兒受體核受體：當前11頁，總共124頁。常見的細胞信號轉導通路有很多。主要介紹5種：G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號通路*受體酪氨酸激酶介導的信號通路非受體酪氨酸蛋白激酶介導的信號通路糖皮質(zhì)激素受體介導的信號通路甲狀腺激素受體介導的信號通路當前12頁，總共124頁。一、G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR)介導的信號通路（一）參與信號轉導的信號分子:包括膜受體、G蛋白、G蛋白效應器和第二信使等1.G蛋白耦聯(lián)型受體（GPCR)：2000種結構上的共同特征是由單一肽鏈7次穿越膜，構成7次跨膜受體。當前13頁，總共124頁。

2.G蛋白

G蛋白（GTP-bindingprotein）是指可與鳥嘌吟核苷酸可逆性結合的蛋白質(zhì)家族。它是G蛋白偶聯(lián)受體與效應蛋白間的信號轉換器（分子開關）。當前14頁，總共124頁。G蛋白的結構當前15頁，總共124頁。

①由α、β和γ亞單位組成的異三聚體,在膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介作用。G蛋白的分類

(Classification)

GGDP兩類,約150余種：

其中Gα亞基有21種，是決定G蛋白功能的主要亞基,可以與GTP或GDP結合，也具有GTP酶的活性,β亞基有5種，γ亞基有11種。當前16頁，總共124頁。GGDP②小分子G蛋白—小肽（21-28KD）

只具有G蛋白亞基的功能，在細胞內(nèi)進行信號轉導。如：RasRas是通過與其共價相連的異戊二?；^定在膜上的一種分子較小、單體鳥氨酸結合蛋白。當RasGα與GDP解離而與GTP結合并被激活時，Ras蛋白被活化，介導胞內(nèi)信號轉導。并最終激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen–activatedproteinkinase,MAPK）,后者磷酸化細胞核轉錄因子,調(diào)節(jié)細胞增殖所需基因的打開與關閉。

當前17頁，總共124頁。GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP與Gα相結合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP激活態(tài)和失活態(tài)可以相互轉化。當前18頁，總共124頁。受體GGDPGGTP效應蛋白GGTP效應蛋白GGDPG蛋白活性的調(diào)節(jié)當前19頁，總共124頁。G蛋白與激活態(tài)G蛋白的相互轉換，在信號轉導的級聯(lián)反應中起著分子開關的作用。當GPCR被配體激活后，G上的GDP被GTP所取代，這是G蛋白激活的關鍵步驟。

配體（信號分子）*G

激活

G-GDPATP三聚體

受體

G

G-GTP

cAMP

產(chǎn)生GTP

G直接

應答

G終止

改變功能GDP反應

圖-2G蛋白的激活與作用當前20頁，總共124頁。參與G蛋白耦聯(lián)受體介導的信號轉導的信號分子G的分類：Gs、Gi、Gq/11、G12/13（四個亞家族)G蛋白效應器：腺苷酸環(huán)化酶（AC)磷脂酶C(PLC)磷酸二脂酶（PDE)第二信使：CAMPIP3DGCGMPCa++蛋白激酶：PKAPKC當前21頁，總共124頁。

L型鈣通道磷酸化→心肌收縮力↑（腺苷酸環(huán)化酶）(1)Gs→AC↑→cAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化→糖原↑（核外）PKA→（核內(nèi)）cAMP反應元件結合蛋白磷酸化促進與靶基因中的cAMP反應元件結合→激活靶基因轉錄

(2)Gi→AC↓→cAMP↓PKA→蛋白磷酸化活化的G蛋白能激活以下多條信號轉導通路：當前22頁，總共124頁。cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M受體GsGi－Adenylylcyclase(AC)signaltransductionpathway靶基因

轉錄CREBCRE當前23頁，總共124頁。(4)Gq→PLCβ↑PLCβ

DAG↑→PKC↑→基因表達與細胞增殖↑平滑肌鈣通道磷酸化→激活電壓依賴性鈣通道→胞外鈣內(nèi)流↑

IP3→平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上IP↑→鈣通道開放，Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶↑

(3)G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2→花生四稀酸↑GPCR磷脂酶D→磷脂酸和膽堿↑

（二酰基甘油）當前24頁，總共124頁。

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseC(PLC)signaltransductionpathway當前25頁，總共124頁。PLCβACsignaltransductionpathwayintroducedbyGPCR

-+++β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-RGs

Gi

GqcAMPPIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKCPKATargetpro*GenetranscriptionTargetpro*當前26頁，總共124頁。(5)激活MAPK家族成員的信號通路刺激生長因子，絲裂原，GPCR應激，促炎細胞因子，生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效應生長、分化、發(fā)育炎癥反應、凋亡、生長、分化當前27頁，總共124頁。Gproteincoupledreceptor(GPCR)canactivateMAPK當前28頁，總共124頁。(6)PI-3K-PKB通路

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI-3K）活化后→PDK蛋白激酶→PKB（蛋白激酶B），參與糖代謝的調(diào)節(jié)和細胞的變形和運動、促進細胞存活、抗凋亡。當前29頁，總共124頁。當前30頁，總共124頁。(7)離子通道途徑

GPCR＋配體可直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，參與對神經(jīng)和心血管組織功能的調(diào)節(jié)。

雖然其它膜受體均具有各自的傳導通路。由于細胞的受體數(shù)量遠遠多于細胞內(nèi)的信號轉導通路，導致有不同受體共用信號轉導通路的現(xiàn)象。當前31頁，總共124頁。效應蛋白αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1G蛋白耦聯(lián)受體的結構及介導的細胞信號轉導細胞膜受亞單位調(diào)節(jié)的效應蛋白：激活AC，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關閉Ca2+通道激活PLC促進Na+/H+交換蛋白的作用當前32頁，總共124頁。G-proteinCoupledReceptors(GPCR)當前33頁，總共124頁。二.受體酪氨酸蛋白激酶(RPTK)途徑:

受體主要包括生長因子、胰島素受體等，由50多種跨膜受體組成的家族。該類受體有位于細胞膜外側的配基結合部位、一個疏水的單鏈跨膜片斷和一個位于胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化部位組成。當生長因子與胞外的配基結合部位結合后，受體發(fā)生二聚體化并催化胞內(nèi)酪氨酸殘基自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物發(fā)生磷酸化。其底物是一類含SH2結構組成的蛋白（PP66c-src,

GTPase-ActivatingProtein,PI3K等信號傳導蛋白)。當前34頁，總共124頁。當前35頁，總共124頁。ReceptorTyrosineKinases

當前36頁，總共124頁。HumanTyrosineKinasesFamily當前37頁，總共124頁。PI3KGFTPKGrb2SosRafMEKERKTranscriptionalfactor*

PLCPIP2DAGPKCIP3Ca2+>50kindsRasDNAPKBTargetpro*當前38頁，總共124頁。EGF

受體PTK二聚化受體PTK-P細胞膜·受體PTK-PGF連接蛋白Grb2PLCγ靶蛋白磷酸化PIP2IP3Ca2+

DGRas·GTPRas·GDP激活RafMAPK·K（MEK）（MAPK·K·K）MAPK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖體S6蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr細胞由G0→G1細胞核細胞漿（Raf1、RafA主要存在于生殖細胞，RafB主要在腦細胞）RPTK的信號轉導途徑1

PI3Kp85P110

SH2、SH3Domain吸引SOSPKC當前39頁，總共124頁。RPTK的信號轉導途徑2當前40頁，總共124頁。三.非受體酪氨酸蛋白激酶介導的信號通路特征：膜受體無PTK活性，但胞內(nèi)區(qū)有與胞內(nèi)PTK結合的位點，配體主要是細胞因子和激素。細胞因子受體有胞外的配基結合點、穿膜的α螺旋及細胞內(nèi)結合區(qū)，但胞內(nèi)結合區(qū)無酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是與非受體酪氨酸激酶結合,酪氨酸激酶相互將對側激酶激活即磷酸化,為效應蛋白提供結合位點。當前41頁，總共124頁。

JAKJAK-STATPathwayJAKJAKSTATDNAresponseelementcellularphenotypechangeIL、IFN、EPO、GHFAKPTKinSrcfamily

phosphorylationexpressofregulatinggenePTKinducingtranscriptioncytokine當前42頁，總共124頁。JAK-STATActivationbyInterferonReceptor

CytosolGASNucleusPSTAT1PSTAT1IRF-1,iNOS…PPGAS:gammaactivatedsiteJak2Jak1IFNgRPSTAT1PSTAT1KinaseSignalTransducerActivatorofTranscription當前43頁，總共124頁。FERMdomain:similartothosefoundinthecytoskeletaladaptorproteinsbandFourpointone,Ezrin,RadixinandMoesinFunctionalDomainsofJAKsAssociatewithReceptor???當前44頁，總共124頁。四.其它膜受體介導的信號通路1.絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體轉化生長因子β（TGFβ)受體是具有絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK)活性受體。細胞內(nèi)都有PSTK區(qū)。2.死亡受體家族腫瘤壞死因子受體（TNFR1)、Fas和死亡受體(DR),這類受體的胞內(nèi)區(qū)有死亡區(qū)（DD)。3.新近發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關的信號轉導機制有：Wnt/winglesspathway,Hedgehog/patchedPathway,Notchpathway,Cadherins/cateninsPathway等。當前45頁，總共124頁。TheWntpathway(namedasahybridofWinglessandInt)regulatescellfatedecisionsduringdevelopmentofavidevarietyofanimalspecies.SecretedWntglycoproteinsbindtotheFrizzledreceptor,afamilyofserpentinereceptors,toactivateDishevelled,aPDZdomainprotein.DishevelledactstoinhibitacytoplasmiccomplexinvolvingGSK-3,axinandAPCthatactstodegradebeta-catenin.GSK-3phosphorylatesbeta-cateninleadingtoubiquitinationanddegradationbytheproteosome.ActivationoftheWntpathwayinhibitsdegradationofbeta-cateninallowingitsnucleartransportandgeneinductionviabindingtoTCF.Duringtheelaborationofcelltypesandtissues,theWntpathwayofteninteractswiththeFGFandTGF-betapathways.WntsignalingPathway當前46頁，總共124頁。①類固醇激素受體家族②甲狀腺激素受體家族糖鹽性激素受體位于胞漿受體與HSP結合T3、VitD、維甲酸不與HSP結合同源或異源二聚體與DNA或其它蛋白質(zhì)結合分為三類③孤兒受體5.核受體

locatedincytoplasmaornucleus,asligand-dependenttranscriptionfactor當前47頁，總共124頁。效應蛋白催化區(qū)αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1不同受體的結構及介導的細胞信號轉導細胞膜具有酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體受亞單位調(diào)節(jié)的效應蛋白：激活AC，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關閉Ca2+通道激活PLC促進Na+/H+交換蛋白的作用離子通道型受體

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R當前48頁，總共124頁。二、細胞信號轉導的調(diào)節(jié)（一)信號調(diào)節(jié)

對化學信號（配體）的認識較多，根據(jù)配體引發(fā)細胞反應的結果不同，將其分為:激動劑和拮抗劑。配體一般通過兩種方式控制信號轉導蛋白的活性：

1.配體與信號蛋白結合直接改變信號蛋白活性2.配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉導當前49頁，總共124頁。1、受體數(shù)量的調(diào)節(jié)（受體的細胞內(nèi)化/內(nèi)吞→再循環(huán)）2、受體親和力的調(diào)節(jié)（受體的磷酸化和脫磷酸化RP&RdP重要）

★受體下調(diào)(downregulation)或減敏(desensitization)：前者指受體數(shù)量減少，后者指靶細胞對配體刺激的反應性減弱或消失?！锸荏w上調(diào)(upregulation)或增敏(hypersensitivity)：是指受體數(shù)量增多或使靶細胞對配體的刺激反應過度。（二）受體調(diào)節(jié)當前50頁，總共124頁。

信號轉導通路對靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)。可逆磷酸化可快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性。

信號轉導通路中激活的蛋白激酶(如PKA、PKB、PKC、MAPK家族成員等)或磷酸酶能通過對各種效應蛋白(如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸?shù)鞍住⒐羌艿鞍椎?進行可逆的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉運、代謝變化等效應?？缒ば盘栟D導通路還可通過對轉錄因子的可逆磷酸化修飾調(diào)節(jié)轉錄因子的活性。（三）受體后調(diào)節(jié)

1.通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性2.通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生緩慢的生物效應當前51頁，總共124頁。一些信號在細胞內(nèi)傳遞是通過磷酸化的級聯(lián)反應來進行的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族。

刺激生長因子，絲裂原，GPCR應激，促炎細胞因子，生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效應生長、分化、發(fā)育炎癥反應、凋亡、生長、分化圖7-2激活MAPK家族成員的信號通路當前52頁，總共124頁。細胞信號轉導通路也可通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生較為緩慢的生物效應

信號轉導通路可通過可逆磷酸化修飾快速調(diào)節(jié)轉錄因子的活性，這些轉錄因子調(diào)節(jié)表達的基因產(chǎn)物中有一些也是轉錄因子，可進一步調(diào)節(jié)基因表達。而核受體本身就是轉錄調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)靶基因表達。當前53頁，總共124頁。

不同的信號分子、不同信號轉導通路間具有相互聯(lián)系和作用(crosstalk)，形成復雜的網(wǎng)絡。當前54頁，總共124頁。CellSignalingNet當前55頁，總共124頁。當前56頁，總共124頁。第二節(jié)信號轉導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制

在信號轉導通路中任何一個環(huán)節(jié)從無論是在信號的發(fā)放、接收、還是信號在細胞內(nèi)的傳遞直至作用靶蛋白出現(xiàn)效應出現(xiàn)障礙時，都會影響最終的效應，進而造成細胞代謝和功能障礙，并因此引起疾病。

當前57頁，總共124頁。

單環(huán)節(jié)和多環(huán)節(jié)單通道和多通道1.細胞外信號（配體）異常2.受體異常3.受體后的信號通路異常信號轉導異常的發(fā)生環(huán)節(jié)當前58頁，總共124頁。一、細胞外信號發(fā)放異常

（一）體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少

配體減少或配體的拮抗因素過多，不能充分激活相應的信號轉導通路。配體產(chǎn)生過多使受體和信號通路過度激活也能導致細胞功能和代謝的紊亂。在缺血、缺氧和炎癥等病理情況下，體內(nèi)可出現(xiàn)多種神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。配體產(chǎn)生異常不僅可直接導致信號轉導障礙，還繼發(fā)性地導致受體或受體后信號轉導通路中蛋白數(shù)量或功能的變化。

當前59頁，總共124頁。（二）體外細胞信號異常

1、病原體及其產(chǎn)物的刺激（生物學因素）

屬Ⅰ型膜蛋白受體的Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）是一類病原體識別相關的受體,其胞內(nèi)部分與IL-1受體同源,當病原體感染機體后可通過該家族成員激活細胞內(nèi)信號轉導通路。如LPS通過其受體啟動激活炎細胞的信號轉導通路：LPS與受體結合后，激活IL-1受體連接的蛋白激酶，啟動炎細胞內(nèi)的信號轉導通路，激活多種酶和轉錄因子，包括：（1)激活轉錄因子NF-ΚB（2）激活MAPK家族成員。當前60頁，總共124頁。

（二）導致細胞損傷的理化刺激（理化因素）

1、化學性因素：如：多環(huán)芳烴類化合物-鳥氨酸加合物→小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密碼子突變，→Ras的GTP酶活性↓→Ras處于與GTP結合的持續(xù)激活狀態(tài)，→Ras–Raf（又稱MAPKkinasekinase,MAPKKK）-MEK(又稱MAPKkinase,MAPKK)-ERK(extracellular-signalregulatedkinase細胞外信號調(diào)節(jié)激酶)通路→細胞異常增殖。2、物理性因素：

機械刺激、電離輻射也可激活細胞內(nèi)的信號轉導通路。研究發(fā)現(xiàn)適當?shù)臋C械刺激可促進細胞的生長、分化和功能。但刺激強度過大或作用時間過長，可對細胞造成損傷。如；心肌的牽張刺激和血流切應力對血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signalregulatedkinase）等。當前61頁，總共124頁。

二、受體異常受體的異?？捎苫蛲蛔?、免疫性因素和繼發(fā)性改變所致。染色體異常和編碼信號轉導的基因突變，其表現(xiàn)形式呈現(xiàn)異質(zhì)性，或缺失、或插入突變或點突變。突變可發(fā)生在結構基因也可發(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列，突變的結果為：

1、信號轉導蛋白的數(shù)量改變

基因高表達或信號轉導蛋白的減少→增多，反之減少2、信號轉導蛋白功能改變當前62頁，總共124頁。

信號轉導蛋白功能改變

⑴失活性突變可出現(xiàn)受體與配體結合障礙、酶活性喪失（酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK））、核受體的轉錄調(diào)節(jié)功能喪失等；結果導致靶細胞對特定信號不敏感。如促甲狀腺激素受體(TSHR)的失活性突變可使甲狀腺細胞對TSH不敏感→TSH抵抗怔→甲狀腺功能減退。某些信號轉導蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活，又稱為組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）。如；常染色體顯形遺傳的甲狀腺機能亢進患者中發(fā)現(xiàn)有TSHR的激活性突變，使甲狀腺素↑→甲亢。

⑵功能獲得性突變當前63頁，總共124頁。

受體病(receptordisease)：

因受體的數(shù)量、結構或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導配體在靶

細胞中應有的效應所引起的疾病。

基因突變發(fā)生在生殖細胞可導致遺傳性受體病當前64頁，總共124頁。遺傳性受體病---遺傳性因素(Geneticdisordersofreceptor)因編碼受體的基因突變，

使受體數(shù)量或功能異常而引起

的遺傳性疾病。當前65頁，總共124頁。功能喪失性改變(loss-of-functionalterations)受體下調(diào)(downregulation)：

受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization）：

靶細胞對配體刺激的反應性減弱當前66頁，總共124頁。功能增強性改變(gain-of-functionalterations)受體上調(diào)(upregulation)：

受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity)：

在缺乏配體時自發(fā)激活

或?qū)φＥ潴w反應性增強當前67頁，總共124頁。(1)受體數(shù)量改變導致的疾病1.家族性高膽固醇血癥：1970‘s報道的首例受體病(familialhypercholesterolemia，F(xiàn)H)

FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷癥，為常染色體顯性遺傳，易伴發(fā)冠心病、動脈粥樣硬化等癥。按LDL受體突變的類型及分子機制可分為：

當前68頁，總共124頁。LDL受體突變的類型及分子機制

(1)受體合成障礙（占50％以上）

(2)受體轉運障礙(3)受體與配體結合障礙

(4)受體內(nèi)吞缺陷（5）受體再循環(huán)障礙

當前69頁，總共124頁。

家族性高膽固醇血癥患者，13歲的女孩60歲的心臟，身上長滿“黃色瘤”，動脈硬化、冠心病，2005年死于心衰。當前70頁，總共124頁。2.激素抵抗綜合征(hormoneresistancesyndrome)

激素合成與分泌正常，因

靶細胞對激素反應性減低或喪

失而引起的疾病當前71頁，總共124頁。（2)受體結構異常引發(fā)的疾病

最典型的例子是：促甲狀腺激素受體（TSGR)激活型突變導致的甲亢。TSHR的功能獲得性突變，可導致細胞內(nèi)CAMP增高，甲狀腺激素分泌過高而使患者出現(xiàn)甲亢。當前72頁，總共124頁。2、自身免疫性受體病(Autoimmunereceptordisease)--------（免疫學因素）1、

受體抗體的產(chǎn)生原因和機制由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗某種自身抗體而導致的疾病被稱為自身免疫性受體病，屬自身免疫性疾病。如重癥肌無力和自身免疫性甲狀腺病后者可分為毒性甲狀腺腫（Graves病，表現(xiàn)為甲亢）及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（甲減）橋本病，其機制目前尚未清楚。2、抗受體抗體的類型

⑴、刺激性抗體：

⑵、阻斷性抗體：

當前73頁，總共124頁。自身免疫性受體病舉例1.重癥肌無力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受體的抗

體而引起的自身免疫性疾病。當前74頁，總共124頁。(1)機制

(mechanism)Ach運動神經(jīng)末梢

Ach受體抗n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮當前75頁，總共124頁。

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。(2)表現(xiàn)(manifestations)

當前76頁，總共124頁。2.自身免疫性甲狀腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。當前77頁，總共124頁。TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGq(1)信號轉導(signaltransduction)當前78頁，總共124頁。(2)機制

(mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體當前79頁，總共124頁。Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor當前80頁，總共124頁。(3)表現(xiàn)

(manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼當前81頁，總共124頁。橋本氏甲狀腺炎甲狀腺萎縮（大體）

Graves病當前82頁，總共124頁。橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫當前83頁，總共124頁。3.繼發(fā)性受體異常在許多疾病過程中，可因各種信號分子(配體)的含量、pH、磷脂膜環(huán)境及細胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。

損傷性變化:

如膜磷脂降解引起受體功能降低；

代償性調(diào)節(jié):

如配體含量增高引起的受體減敏等，以減輕配體對細胞的過度刺激。

例如，腎上腺素能受體及其細胞內(nèi)信號轉導是介導正常及心力衰竭時心功能調(diào)控的重要途徑。當前84頁，總共124頁。

正常時：心肌細胞有1、1、2等受體，其中1受體占70%-80%，是調(diào)節(jié)心功能主要亞型。

心衰時：

受體下調(diào)，尤其1受體50%，2受體對配體敏感性下降，對異丙腎反應。受體減敏是對過量兒茶酚胺刺激的代償反應，可抑制心肌收縮力，減輕心肌損傷，但也是促進心力衰竭發(fā)展的原因之一。此外，受體后信號轉導異常，如Gi／Gs比例升高，亦在心功能障礙中起作用。

當前85頁，總共124頁。

部分受體信號轉導障礙相關性疾病

分類累及的受體主要臨床特征1.遺傳性受體病

膜受體異常家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進行性視力減退遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細胞減少或缺失，反復感染II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏?/p>

核受體異常佝僂病性骨損害，禿發(fā)；VitD抵抗性佝僂病VitD受體繼發(fā)性甲狀旁腺素增高雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓當前86頁，總共124頁。

分類累及的受體主要臨床特征2.自身免疫性受體病重癥肌無力Ach受體活動后肌無力自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大抑制性TSH受體甲狀腺功能減退II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素N或艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低

3.繼發(fā)性受體異常心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬肥胖胰島素受體血糖升高腫瘤生長因子受體細胞過度增殖當前87頁，總共124頁。三、受體后的信號轉導成分異常如：霍亂毒素選擇性的催化Gsα亞基的精氨酸201核糖→Gsα的GTP酶活性↓→不能使結合的GTP水解成GDP→Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)→AC↑→cAMP↑（達100倍）→小腸上皮細胞膜蛋白構型改變→水分子與氯離子轉運到腸腔增多→腹瀉與脫水，重者發(fā)生循環(huán)衰竭。當前88頁，總共124頁。2007.7.9廣州確診兩霍亂病例

霍亂弧菌(圖片來源：JaniceCarr/CDC)AVibriocholeraebacterium

2007.9.2伊拉克北部地區(qū)暴發(fā)的霍亂已經(jīng)致使8人喪生當前89頁，總共124頁。GTPGDPGsα+GTPACcAMP

霍亂毒素——Choleratoxin,CT外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPNa+、Cl-、H2O當前90頁，總共124頁。

Gs…(Arg201核糖化)

腸細胞膜受體GM1（神經(jīng)節(jié)苷酯）霍亂毒素(A、B亞基)BA抑制GTP酶無法水解Gs-GTP

(處于不可逆激活狀態(tài))

AC持續(xù)激活cAMP

（100倍）持續(xù)作用腸液持續(xù)大量分泌

嚴重吐瀉及水電酸堿紊亂圖-11霍亂毒素的作用機制GTPGDP當前91頁，總共124頁。Giα+GTP

百日咳毒素pertussistoxin,PTPT使Giα核糖化,blocksitsactivationGiα當前92頁，總共124頁。

ColonizationoftrachealepithelialcellsbyBordetellapertussis

當前93頁，總共124頁。PLCβACsignaltransductionpathwayintroducedbyGPCR

-+++β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-RGsα

Gi

GqαcAMPPIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKCPKATargetpro*GenetranscriptionTargetpro*

muscarin-Rnicotine-R>100CTPT當前94頁，總共124頁。第三節(jié)細胞信號轉導異常與疾病單個信號或信號轉導成分異常：

家族性腎性尿崩癥、家族性高膽固醇血癥、自身免疫性甲狀腺病、重癥肌無力、雄激素不敏感綜合癥、侏儒癥、巨人癥和霍亂等多條信號轉導途徑異常：

腫瘤、炎癥、2型糖尿病、高血壓心肌肥厚等當前95頁，總共124頁。一、家族性腎性尿崩癥(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

中樞性尿崩癥：

ADH分泌減少腎性尿崩癥：

腎小管對ADH反應性降低當前96頁，總共124頁。

因遺傳性ADH受體

(V2型)及受體后信號轉導

異常引起的多尿。Familialnephrogenic

diabetesinsipidus當前97頁，總共124頁。(1)ADH的信號轉導

(signaltransductionofADH)ADHV2受體激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2當前98頁，總共124頁。編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常(2)發(fā)病機制

(mechanism)(3)表現(xiàn)

(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低當前99頁，總共124頁。二、肢端肥大癥和巨人癥

某些信號轉導蛋白的過度表達基因突變使某信號蛋白成為異常的不受控制的激活狀態(tài)某種抗受體抗體能夠持續(xù)性刺激受體該類疾病在成人表現(xiàn)為肢端肥大癥，兒童表現(xiàn)為巨人癥。

30%-40%的患者是由于編碼Gsα的基因發(fā)生點突變所致。其特征是Gsα的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酸227為精氨酸或亮氨酸所取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，AC活性升高，cAMP含量增加，垂體細胞生長——腺瘤同時GH分泌過多。其信號轉導障礙的關鍵環(huán)節(jié)是Gsα過度激活導致的GHRH和生長抑素對GH分泌的調(diào)節(jié)失衡。當前100頁，總共124頁。*****肢端肥大癥和巨人癥

GH釋放激素GsACcAMPGH分泌Adult?child+當前101頁，總共124頁。三．腫瘤絕大多數(shù)的癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉導系統(tǒng)的組成部分，可從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉導過程，導致腫瘤細胞增殖和分化異常：1.促進細胞增殖的信號轉導過強①癌基因表達生長因子樣物質(zhì)使信號增強：某些癌基因可以編碼生長因子樣的活性物質(zhì)，如sis→PDGFβ鏈同源物intA→FGF類似物；②受體過表達或原癌基因表達GF受體類蛋白質(zhì)如erb-B編碼變異型EGF受體；③表達蛋白激酶類：通過編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸酶影響信號轉導，如Src→TPK、mos、raf編碼Ser/ThrKinase；④表達信號轉導分子類：ras編碼小分子G蛋白，在腫瘤組織中ras突變→甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61為其他氨基酸取代，變異的ras與GDP解離升高，GTP酶活性降低，可使ras持續(xù)活化,cAMP升高→細胞增殖；⑤表達核內(nèi)蛋白類：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表達產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結合(Ap-1結合)調(diào)節(jié)轉導活性→癌基因超表達（OncogeneOverexpression）；2.抑制細胞增殖的信號轉導過弱①生長抑制因子受體的減少②生長抑制因子受體的喪失③生長抑制因子受體后的信號轉導通路異常當前102頁，總共124頁。當前103頁，總共124頁。引起腫瘤的信號途徑模式圖當前104頁，總共124頁。(1)正信號高表達Int-2SIS(PDGFβ)(FGF)jun/fos=AP-1onDNAERB-BRASSRC

ABLYES

FESFMS調(diào)控增殖信號分布當前105頁，總共124頁。(2)負信號低表達機制?

抑癌基因負信號G1期當前106頁，總共124頁。負信號低表達機制?

TGFβ-TGFβ-R(PSTK)-Smad*-抑制CDK4表達；誘導CDK抑制因子(P21,P27,P15)的產(chǎn)生,G1阻滯，抑制增殖，激活凋亡

LossInhibitionMutation當前107頁，總共124頁。

胰島素受體（insulinreceptor,IR）為酪氨酸蛋白激酶型受體。該受體是由50多種跨膜受體組成的超家族。胰島素insulin與IR受體結合后導致受體的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多條信號轉導通路發(fā)揮作用：胰島素抵抗性糖尿病Leprechaunism綜合癥Rabson-Mendenhall綜合癥A型胰島素抵抗癥四、胰島素抵抗性糖尿?。?型糖尿?。┊斍?08頁，總共124頁。Insulinreceptorsignalpathway1233當前109頁，總共124頁。目前發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因突變導致該病的發(fā)生，基因突變的類型有五十余種，以點突變?yōu)橹?，具有明顯的異質(zhì)性，突變后受體合成↓，受體往細胞膜運輸受阻，受體與胰島素親和力↓、PTK活性↓，受體降解↑，靶細胞對胰島素的反應↓→嚴重高血糖和高胰