惡性腫瘤靶向治療專家講座

惡性腫瘤靶向治療進(jìn)展惡性腫瘤靶向治療專家講座第1頁

依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對這些特定分子和基因靶點(diǎn)藥品，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥品分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。藥品靶向治療效果取決于靶向藥品本身特征和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥品作用分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。腫瘤靶向治療基本概念惡性腫瘤靶向治療專家講座第2頁理想腫瘤靶點(diǎn)含有以下特點(diǎn)：①是一個(gè)對惡性表型非常主要大分子②在主要器官和組織中無顯著表示③含有生物相關(guān)性④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測⑤與臨床結(jié)果含有顯著相關(guān)性

惡性腫瘤靶向治療專家講座第3頁分子靶向藥品共同特點(diǎn)①含有調(diào)整作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要到達(dá)劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥品有很大區(qū)分④直接針對引發(fā)癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）適用，常有更加好療效惡性腫瘤靶向治療專家講座第4頁分子靶向藥品范圍①信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗惡性腫瘤靶向治療專家講座第5頁主要分子靶向藥品分類⒈小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD7)。⒊抗Her-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其它：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。惡性腫瘤靶向治療專家講座第6頁表皮生長因子受體

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,

EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制劑

惡性腫瘤靶向治療專家講座第7頁

苯胺喹唑啉化合物，是一個(gè)表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFRATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路。年7月，美國FDA同意吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）惡性腫瘤靶向治療專家講座第8頁

該藥全球已超出10萬例匯報(bào)，為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者：

1.與化療適用不增加療效和生存期，適適用于晚期NSCLC二、三線治療2.對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效很好3.對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動(dòng)力學(xué)影響。4.對晚期頭頸部鱗癌EGFR高表示患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%。5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。惡性腫瘤靶向治療專家講座第9頁

1.是第一個(gè)被證實(shí)能夠延長腫瘤患者生存表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥品，通常對EGFR基因多倍體或擴(kuò)增者療效更佳。2.與撫慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢，且對非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效，受食物動(dòng)力學(xué)影響。3.年11月18日，美國FDA正式同意埃羅替尼上市用于治療最少接收過一個(gè)化療失敗局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC

埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche惡性腫瘤靶向治療專家講座第10頁

國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)PA.3顯示,Erlotinib與GEM適用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表示狀態(tài)對治療結(jié)果無影響，GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案,這是首次證實(shí)EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效。惡性腫瘤靶向治療專家講座第11頁Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

惡性腫瘤靶向治療專家講座第12頁

是一個(gè)2-苯胺嘧啶衍生物，是與ATP相關(guān)選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），單藥有效率98%。

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）惡性腫瘤靶向治療專家講座第13頁

是一個(gè)2-苯胺嘧啶衍生物，是與ATP相關(guān)選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），單藥有效率98%。

惡性腫瘤靶向治療專家講座第14頁

年5月10日，美國FDA同意伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。年2月，美國FDA同意伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功范例。惡性腫瘤靶向治療專家講座第15頁GIST組織病理學(xué):診療應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)識GIST表示CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)

陽性率>95%CD34(間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)識物)陽性率60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白陽性率15%－60%GIST不表示結(jié)蛋白S-100

CD117(c-Kit)–陽性GIST組織染色惡性腫瘤靶向治療專家講座第16頁c-Kit受體結(jié)構(gòu)配體（SCF）結(jié)合位點(diǎn)C-Kit受體細(xì)胞膜與ATP位點(diǎn)結(jié)合激酶區(qū)惡性腫瘤靶向治療專家講座第17頁已證實(shí)伊馬替尼可能作用機(jī)制細(xì)胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼阻斷

ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細(xì)胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分惡性腫瘤靶向治療專家講座第18頁CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小年6月27日年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后惡性腫瘤靶向治療專家講座第19頁CT與PET掃描比較年7月3日年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后惡性腫瘤靶向治療專家講座第20頁伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST臨床研究臨床研究號研究分期#患者例數(shù)無病進(jìn)展存活率*總存活率*B2222II14771%88%S0033400mgIII36071%86%S0033800mgIII35670%85%EROTC400mgIII29867%NREROTC800mgIII31774%NR*存活率指是12個(gè)月時(shí)情況惡性腫瘤靶向治療專家講座第21頁Bcr-Abl激酶功效區(qū)域突變造成ABL化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，使Imatinib與其無法緊密結(jié)合。為此，Novartis對Imatinib進(jìn)行了化學(xué)修飾后合成了Nilotinib，使之與ABL激酶更緊密地結(jié)合，對酪氨酸激酶抑制作用比Imatinib強(qiáng)30倍。Nilotinib可抑制對Imatinib耐藥Bcr-Abl突變型激酶活性，還能抑制Kit和PDGFR激酶活性,親和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib:PDGFR>c-Kit>Bcr-Abl)。尼洛替尼（Nilotinib，AMN107）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）

惡性腫瘤靶向治療專家講座第22頁

Nilotinib用于對Imatinib耐藥或不耐受慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）、難治性或復(fù)發(fā)Ph染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤（GIST）以及初治系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）。惡性腫瘤靶向治療專家講座第23頁抗EGFR單克隆抗體惡性腫瘤靶向治療專家講座第24頁

是一個(gè)表皮生長因子受體（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR或c-erbB-1）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1重鏈和輕鏈恒定區(qū)域組成。與EGFR有很強(qiáng)親和力，能封閉生長因子結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗（CetuximabIMC-C225)商品名：愛必妥（Erbitux）生產(chǎn)商：德國默克（Merck）

惡性腫瘤靶向治療專家講座第25頁

年2月26日，美國FDA同意C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，或單藥用于不能耐受化療CRC美國FDA也同意將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌一線治療方案年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。C225臨床適應(yīng)癥惡性腫瘤靶向治療專家講座第26頁

對EGFR陽性、CPT-11耐藥晚期CRC，C225單藥有效率11%；聯(lián)合CPT-11有效率23%，聯(lián)合5-Fu/FA+CPT-11，有效率48%～63%；聯(lián)合FOLFOX4一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%。C225H聯(lián)合Bevacizumab，三線治療大腸癌CRC有效率20%，高與FOLFOX或FOLFIRI二線治療療效。C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥晚期CRC，有效率為37%，與一線化療療效相當(dāng)。Cetuximab還能顯著抑制高表示EGFR頭頸部鱗癌，不論單藥還是聯(lián)合放化療，均能提升局部晚期頭頸部鱗癌療效。C225是當(dāng)前發(fā)覺唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥靶向藥品——臨床療效惡性腫瘤靶向治療專家講座第27頁抗Her-2單克隆抗體

惡性腫瘤靶向治療專家講座第28頁

Her-2/Neu是一個(gè)癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長酪氨酸激酶通路活化。1998年9月25日上市Trastuzumab是一個(gè)將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對Her-2胞外區(qū)鼠源單抗抗原決定簇嵌合在一起人源化抗P185單克隆抗體。作用機(jī)制是干擾Her-2本身磷酸化及妨礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）惡性腫瘤靶向治療專家講座第29頁

Trastuzumab用于治療Her-2陽性晚期乳腺癌和乳腺癌輔助和新輔助治療。單藥對乳腺癌有效率15%～24%，與化療適用有效率41%～56%，與化療不論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提升患者PFS和OS。與AC方案適用時(shí)，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提升Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。臨床療效惡性腫瘤靶向治療專家講座第30頁抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）單克隆抗體惡性腫瘤靶向治療專家講座第31頁

是一個(gè)針對血管內(nèi)皮生長因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亞型重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）惡性腫瘤靶向治療專家講座第32頁

Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提升中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌II期臨床研究中，16例可評價(jià)病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS6.1個(gè)月。Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌能夠?qū)FS由6.11月提升到10.9月。Avastin臨床療效惡性腫瘤靶向治療專家講座第33頁

年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗(yàn)顯示Avastin加PTX+CBP方案可提升Ⅲb和Ⅳ期非鱗型NSCLC患者中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提升17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提升近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。證實(shí)靶向藥品顯著提升非鱗癌、無腦轉(zhuǎn)移、無出血NSCLC患者生存期研究，是10年來唯一能提升晚期NSCLC生存率陽性研究。Avastin臨床療效惡性腫瘤靶向治療專家講座第34頁

年2月26日，美國FDA同意貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)同意上市VEGFR抑制劑。年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC一線治療方案。年，美國ASCO將貝伐單抗提升大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年十一個(gè)主要結(jié)果之二。年10月11日，美國FDA同意將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非鱗型NSCLC一線治療方案。Avastin臨床適應(yīng)癥惡性腫瘤靶向治療專家講座第35頁

年獲中國新藥證書，用于治療NSCLC。NP方案分別聯(lián)合YH-16與撫慰劑，有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，臨床獲益率分別為73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分別是6.3個(gè)月和3.6個(gè)月。（P<0.001）內(nèi)皮抑素（rh-endostatin,YH-16）商品名：恩度（Endostar）生產(chǎn)商：中國江蘇先聲藥業(yè)企業(yè)惡性腫瘤靶向治療專家講座第36頁抗CD20單克隆抗體

惡性腫瘤靶向治療專家講座第37頁利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）

生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）

1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤靶向治療藥品。由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提升腫瘤細(xì)胞對化療敏感性。惡性腫瘤靶向治療專家講座第38頁

初治侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR75%。R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提升老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）DFS和OS；對年輕DLBCL患者中，R-CHOPRR優(yōu)于CHOP方案。在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案適用R后，能夠顯著提升緩解率，延長DFS。美羅華臨床療效惡性腫瘤靶向治療專家講座第39頁

利妥昔單抗已同意用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤；與CHOP方案或其它以蒽環(huán)類藥品為基礎(chǔ)方案聯(lián)適用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽性淋巴瘤患者。與CVP方案適用濾泡性淋巴瘤一線治療，也能夠用于CVP方案治療后部分或完全緩解切病情穩(wěn)定低度惡性淋巴瘤患者。美羅華臨床適應(yīng)癥惡性腫瘤靶向治療專家講座第40頁泛素-蛋白酶體抑制劑

惡性腫瘤靶向治療專家講座第41頁

泛素-蛋白酶體路徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有主要作用。26S蛋白酶體是分子量較大蛋白復(fù)合體，含有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床26S蛋白酶體可逆性抑制劑，經(jīng)過抑制26S蛋白酶體一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：萬珂（Velcade）生產(chǎn)商：美國千年制藥和比利時(shí)楊森（Janssen）聯(lián)合研制惡性腫瘤靶向治療專家講座第42頁

治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%有效率（P<0.001）和66%1年生存率（P=0.003）。既往治療類型不會影響B(tài)ortezomib療效優(yōu)勢，對自體移植后復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤也一樣有效。美國FDA于年5月同意該藥作為新型靶向藥品，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤。美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤二線用藥。惡性腫瘤靶向治療專家講座第43頁P(yáng)S341臨床療效一項(xiàng)Ⅱ期開放性多中心臨床研究結(jié)果顯示，該藥治療193例復(fù)發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤，RR到達(dá)35%，中位生存期16個(gè)月，中位緩解期12個(gè)月。年ASCO會議上，Ｃonnor匯報(bào)PS-341治療25例復(fù)發(fā)性和難治性惰性淋巴瘤，９例濾泡性患者中５例療效達(dá)PR，１例達(dá)CR，提醒PS-341對濾泡性惰性淋巴瘤有必定療效。惡性腫瘤靶向治療專家講座第44頁多靶點(diǎn)抑制劑惡性腫瘤靶向治療專家講座第45頁

是一個(gè)針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生產(chǎn)商：美國輝瑞（Pfizer）

惡性腫瘤靶向治療專家講座第46頁

年1月，美國FDA同意舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌治療。在Imatinib治療失敗胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月，而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。年ASCO大會上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。

惡性腫瘤靶向治療專家講座第47頁

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生產(chǎn)商：德國拜耳（Bayer）

年12月20日，美國FDA快速同意索拉非尼作為晚期腎癌治療藥品，成為13年來美國FDA同意第一個(gè)治療腎癌藥品。惡性腫瘤靶向治療專家講座第48頁是一個(gè)多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等各種受體酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長;2.經(jīng)過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞生長。Sorafinib作用機(jī)制惡性腫瘤靶向治療專家講座第49頁

年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國FDA同意治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。對化療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較撫慰劑顯著延長PFS（167天vs84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。年ASCO匯報(bào)對肝功效很好肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率到達(dá)40%以上。Sorafinib臨床療效及適應(yīng)癥惡性腫瘤靶向治療專家講座第50頁

酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和Her-1（EGFR）同源二聚體或異二聚體。

拉帕替尼（Lapatinib，GW57)生產(chǎn)商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）

惡性腫瘤靶向治療專家講座第51頁Lapatinib治療乳癌臨床療效在EGF100151試驗(yàn)中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能顯著延長至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。Lapatinib對Her-2陽性炎性乳癌療效突出，與Trastuzumab不一樣，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效必定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。

惡性腫瘤靶向治療專家講座第52頁Lapatinib治療腎癌臨床療效

在EGF1試驗(yàn)中，對一線治療失敗EGFR過分表示腎癌患者，其比激素治療能顯著延長中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。惡性腫瘤靶向治療專家講座第53頁

是一個(gè)合成苯胺喹唑啉化合物，為口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn)，還可選擇性地抑制其它酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

年10月，F(xiàn)DA同意適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳頭型甲狀腺癌。年2月2日，F(xiàn)DA同意范德他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥品。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）

惡性腫瘤靶向治療專家講座第54頁

與TXT適用二線治療Ⅲb和Ⅳ期NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延長了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。40%散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因過分表示，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶。Vandetanib臨床適應(yīng)癥惡性腫瘤靶向治療專家講座第55頁口服氟尿嘧啶藥品惡性腫瘤靶向治療專家講座第56頁通用名：卡培他濱（Capecitabine,CAPE)

商品名：希羅達(dá)（Xeloda)

化學(xué)名：5-脫氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞苷

開發(fā)希羅達(dá)（Xeloda)目標(biāo)是為了設(shè)計(jì)一個(gè)在腫瘤組織中被選擇性活化分子，造成腫瘤細(xì)胞中5-Fu濃度高于正常組織，防止5-Fu廣泛分布于全身，在保持高水平抗腫瘤活性同時(shí)使全身性毒性反應(yīng)降低。希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)5-Fu濃度顯著高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對各種動(dòng)物腫瘤療效顯著高于5-Fu，與各種抗腫瘤藥品有協(xié)同作用。惡性腫瘤靶向治療專家講座第57頁三級酶鏈反應(yīng)卡培他濱（Capecitabine,CAPE)

小腸CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）肝臟、腫瘤CyD（cytidinedeaminase，胞苷脫氨酶）5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟鐵龍）腫瘤TP(thymidinephosphorylase，胸苷磷酸化酶）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）惡性腫瘤靶向治療專家講座第58頁胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidinephosphorylase，TP）與

二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD）

TP在結(jié)構(gòu)和功效上與腫瘤相關(guān)血管生成因子和血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子相同。TP在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中含有高度活性并與惡性腫瘤快速生長和浸潤能力相關(guān)。TP能預(yù)防腫瘤細(xì)胞凋亡，TP是許多惡性實(shí)體腫瘤存活預(yù)后原因。DPD功效是降解5-Fu，TP/DPD比值與腫瘤細(xì)胞對希羅達(dá)敏感性正相關(guān)。乳腺、胃、結(jié)直腸、頸部、子宮、腎、甲狀腺及卵巢癌患者腫瘤組織中TP活性顯著高于同一患者正常組織。羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝內(nèi)且在正常肝臟組織和肝臟腫瘤組織間其活性水平幾乎沒有差異。胞苷脫氨酶（cytidinedeaminase，CyD）在肝臟腫瘤組織和肝臟中高于腫瘤鄰近正常組織。惡性腫瘤靶向治療專家講座第59頁發(fā)展歷史5-FuFT-207UFTS-1FT-207:Uracil=1:4FT-207:CDHP:OXO1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)惡性腫瘤靶向治療專家講座第60頁S-1（TS-1，替吉奧）膠囊組成及作用S-1膠囊FT-207CDHPOXO2020mg5.8mg19.6mg2525mg7.25mg24.5mgFT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-Fu，抗腫瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶能力是U200倍。OXO：oteracil，奧替拉西，乳清酸鉀,阻止5-Fu在胃腸道組織磷酸化，降低嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。惡性腫瘤靶向治療專家講座第61頁S-1作用機(jī)制FT-2075-FuP-450(肝內(nèi)）FdUMP(氟尿嘧啶脫氧核苷酸）↑×肝內(nèi)FBAL↓（F-β-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃腸毒性↓×OXO奧替拉西吉美嘧啶二氫嘧啶脫氫酶惡性腫瘤靶向治療專家講座第62頁S-1使用方法體表面積＜1.25m2，40mg/次。體表面積1.25～1.50m2，50mg/次。體表面積＞1.50m2，60mg/次。最大劑量：75mg/次，慣用80～150mg/d,Bid惡性腫瘤靶向治療專家講座第63頁力比泰獨(dú)特多靶點(diǎn)作用機(jī)制[1]：Reference:

1.ShinC,etal.CancerRes.1997;57:1116-1123.

多靶點(diǎn)抗腫瘤，顯著延長生命同時(shí)高效抑制三個(gè)葉酸依賴性酶惡性腫瘤靶向治療專家講座第64頁力比泰與其它抗葉酸藥品比較：三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用惡性腫瘤靶向治療專家講座第65頁%[CI=5.9,13.2][CI=5.7,12.8]NSCLC–SecondLine

Docetaxelvs.ALIMTA–ResponsesHannaetal,JClinOncol:22:1589-97,惡性腫瘤靶向治療專家講座第66頁0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.0MonthsALIMTA(n=283)Docetaxel(n=288)%ProgressionMPFS=2.9mosMPFS=2.9mosITT=intenttotreatHR=hazardratioCI=confidenceintervalMPFS=medianprogression-freesurvival

HR0