細胞生物學(xué)第四章細胞外基質(zhì)

細胞生物學(xué)第四章細胞外基質(zhì)第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）：細胞外間隙中充滿由多種不溶性大分子精密組裝起來的錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，即細胞外基質(zhì)，它是多細胞生物有機體的固有成分。細胞外基質(zhì)的成分主要包括膠原、非膠原糖蛋白、彈性蛋白以及氨基聚糖和蛋白聚糖。細胞外基質(zhì)不僅對組織起支持、保護、營養(yǎng)作用，而且還與細胞的增殖、分化、代謝、識別、遷移、死亡等基本生命活動密切相關(guān)。第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)細胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)種類、結(jié)構(gòu)和功能第二節(jié)細胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用第三節(jié)細胞外基質(zhì)的受體第四節(jié)細胞外基質(zhì)與醫(yī)學(xué)第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)細胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)種類、結(jié)構(gòu)和功能

膠原非膠原糖蛋白彈性蛋白氨基聚糖和蛋白聚糖第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日細胞外基質(zhì)成分第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日一、膠原（collagen）

是膠原蛋白的簡稱，約占人體蛋白質(zhì)總量的30%以上。是細胞外基質(zhì)中特化的蛋白質(zhì)，遍布于各種組織細胞間，構(gòu)成細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)框架。第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日㈠膠原的分子結(jié)構(gòu)膠原蛋白的基本結(jié)構(gòu)單位是膠原分子：為三條α螺旋肽鏈盤繞成的三股螺旋結(jié)構(gòu)。膠原分子第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

膠原分子按相鄰分子相交錯四分之一長度、前后分子首尾相隔35nm的距離自我裝配，成為明暗相間、直徑約10nm～30nm的膠原原纖維。若干膠原原纖維再經(jīng)糖蛋白粘合成為粗細不等的膠原纖維。第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日膠原分子第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日膠原的結(jié)構(gòu)（左模式圖，右電鏡照片）第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日

α鏈：每條α鏈含1050個氨基酸殘基。甘氨酸（Gly）約占三分之一，同時富含脯氨酸（Pro）和賴氨酸（Lys）。脯氨酸→羥脯氨酸（HyPro），賴氨酸→羥賴氨酸（HyLys），賴氨酸則選擇性的糖基化。肽鏈中的氨基酸組成規(guī)則呈三肽重復(fù)順序（Gly-X-Y），其中X為Pro，Y常為HyPro或HyLys。第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

㈡膠原的類型目前已發(fā)現(xiàn)的膠原有20種。其中對Ⅰ-Ⅳ型膠原了解最多（表4-1）。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原含量最豐富。Ⅰ型膠原：皮膚、肌腱、韌帶及骨；

Ⅱ型膠原：為軟骨中的主要膠原成分；Ⅲ型膠原：疏松結(jié)締組織、血管壁、妊娠組織及胎盤中；Ⅳ型膠原：是基膜的主要成分和支架。第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日每型膠原由3條相同或不同的α鏈構(gòu)成。目前已鑒定出20多種不同的α鏈，每種α鏈可分為若干亞型，如α1(Ⅰ)、α1(Ⅱ)、α1(Ⅲ)、α1(Ⅳ)等。每種α鏈各由一種基因編碼。各種α鏈以不同方式組合成不同類型膠原。㈢膠原的合成與降解（自學(xué)）第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日過度松弛皮膚癥這是1890年拍攝的“彈性皮膚人”照片，是由于膠原裝配不正確引起的遺傳綜合征。第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日二、非膠原糖蛋白

存在于細胞外基質(zhì)中的有數(shù)十種，纖粘連蛋白和層粘連蛋白是其主要成員。㈠纖粘連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）

1．類型是高分子量的糖蛋白，含糖達4.5%～9.5%

，由兩個或兩個以上的亞單位在肽鏈C端形成二硫鍵交聯(lián)。目前至少已鑒定出了20種以上纖粘連蛋白多肽亞單位。為同一基因的編碼產(chǎn)物。第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日

根據(jù)存在部位的不同，分為兩種。

⑴血漿纖粘連蛋白

存在部位：血漿及各種體液中。

結(jié)構(gòu)：由兩條相似的肽鏈（A鏈和B鏈）在C端以二硫鍵交聯(lián)形成的V字形二聚體。

來源：主要來源于肝實質(zhì)細胞，少量來源于血管內(nèi)皮細胞。第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日⑵細胞纖粘連蛋白

存在部位：細胞外基質(zhì)中，能瞬時附著于細胞表面，與細胞表面特異受體結(jié)合發(fā)揮作用。

結(jié)構(gòu)：為多聚體，借助于更多的鏈間二硫鍵交聯(lián)成纖維束。

來源：主要由間質(zhì)細胞分泌產(chǎn)生，如成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、軟骨細胞、巨噬細胞等。細胞FN又可分為細胞表面FN和基質(zhì)FN。第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日

纖粘連蛋白的每個亞單位由數(shù)個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，具有與細胞表面受體、膠原、纖維素和硫酸蛋白多糖高親和性的結(jié)合部位。細胞結(jié)構(gòu)域中Arg-Gly-Asp（RGD）三肽序列是細胞識別的最小結(jié)構(gòu)單位第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日FN的結(jié)構(gòu)模型FN的結(jié)構(gòu)模型第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日㈡層粘連蛋白（laminin，LN）

1．分子結(jié)構(gòu)特點

LN是糖鏈結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的高分子糖蛋白（含糖量15%～28%），具有50條左右N連接的寡糖，分子質(zhì)量巨大，約850kDa。LN由一條重鏈（α鏈）和兩條輕鏈（β、γ鏈）構(gòu)成，三條肽鏈借二硫鍵交聯(lián)成不對稱的十字形分子。

第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日αβγ第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日

三條短臂：各由3條肽鏈的N-端序列構(gòu)成，每一短臂包括2個球區(qū)及2個短桿區(qū)；

長臂：由3條肽鏈的近C-端序列共同構(gòu)成桿區(qū)；而末端的分葉狀大球區(qū)僅由α鏈C-端序列卷曲而成，是與硫酸肝素結(jié)合的部位。LN分子中至少存在8個與細胞結(jié)合的位點。第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日現(xiàn)已確定的有11種LN分子，分別由10種亞單位（α1、α2、α3、α4、α5、β1、β2、β3、γ1、γ2）中的3種以不同的組合而構(gòu)成。這10種亞單位分別由10個結(jié)構(gòu)基因編碼。第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日

1．結(jié)構(gòu)是高度疏水的非糖基化蛋白，約含830個氨基酸殘基。

由兩種類型的短肽交替排列構(gòu)成：

①一種是疏水短肽，提供給分子以彈性

。

②另一種為富集丙氨酸及賴氨酸殘基的α螺旋，并在相鄰分子間形成交聯(lián)。三、彈性蛋白（elastin）第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日

氨基酸組成：相似于膠原，也富含甘氨酸及脯氨酸，但很少含羥脯氨酸，不含羥賴氨酸。

彈性蛋白：呈無規(guī)則卷曲，也不發(fā)生糖基化修飾。

裝配：

短肽合成后，以可溶性前體分泌到細胞外基質(zhì)中；在靠近質(zhì)膜處肽鏈之間通過賴氨酸殘基互相交聯(lián)，裝配成彈性纖維，形成富有彈性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日彈性蛋白分子的伸長和回縮結(jié)構(gòu)示意圖第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日在彈性蛋白外周還包繞有一層由某些糖蛋白構(gòu)成的微原纖維外殼，可能為保持彈性纖維的完整性所必需。其基因一旦發(fā)生突變，就可能引發(fā)一種被稱之為馬方綜合征（Marfansyndrome）的遺傳性疾病。［蜘蛛足樣指（趾）癥］第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日馬方綜合征：

臨床癥狀：患者表現(xiàn)為全身管狀骨較長，體形瘦削；四肢遠端細長，呈蜘蛛樣指、趾；頭顱前后徑長，形成長方頭、狹長臉；雙眼上方框上嵴明顯突起，兩側(cè)晶狀體易位等。同時，40%~60%的患者可伴有先天性心血管畸形，其中以主動脈瘤最為多見。第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日馬方綜合征第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日四、氨基聚糖和蛋白聚糖

㈠氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）

1．分子結(jié)構(gòu)是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無分枝長鏈多糖。

其二糖單位之一是氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖），故得名氨基聚糖（原名酸性粘多糖）。是一些高分子量的含糖化合物，形成細胞外基質(zhì)高度親水性的凝膠。第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日二糖單位的另一個常是糖醛酸（葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸）。在多數(shù)的氨基聚糖種類中，其糖基常硫酸化。第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日氨基聚糖中常見的二糖單位第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日

2.分類

根據(jù)組成的糖基、連接方式、硫酸化的數(shù)量及位置的不同可分為7種（表4-2）。

透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）：組成：不發(fā)生硫酸化修飾。其糖鏈特別長，一個HA分子通常由多達數(shù)千個以上的二糖單位（葡萄糖醛酸+N-乙酰氨基葡萄糖）重復(fù)排列構(gòu)成。第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日

特性：其分子表面含有大量親水基團，可結(jié)合大量的水分子，形成粘性的水化凝膠。在溶液中HA分子呈無規(guī)則的卷曲狀態(tài)，可占據(jù)極大的空間。

HA分子表面的糖醛酸羧基還可結(jié)合陽離子，增加了基質(zhì)的離子濃度和滲透壓，大量水分子被攝入基質(zhì)。第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日㈡蛋白聚糖（proteoglycan，PG）

組成：

是氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)的絲氨酸殘基共價結(jié)合（除透明質(zhì)酸外）而成的巨分子，含糖量可達90%～95%。一個核心蛋白上可連接1至100個以上不同的氨基聚糖形成蛋白聚糖單體。若干個蛋白聚糖單體可借助于連接蛋白以非共價鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合成蛋白聚糖多聚體。

第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日蛋白聚糖左：單體右：多聚體第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

蛋白聚糖的一個顯著特點是多態(tài)性，即蛋白聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的種類和數(shù)目不同，有極大的差異性，分類十分困難。第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日細胞外基質(zhì)是由細胞分泌的多種大分子構(gòu)成的精細而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。主要的大分子有膠原蛋白、非膠原糖蛋白（主要是纖粘連蛋白和層粘連蛋白）、彈性蛋白、氨基聚糖和蛋白聚糖等。膠原蛋白是細胞外基質(zhì)中高度特化的纖維蛋白家族，由三條α螺旋肽鏈構(gòu)成三股螺旋結(jié)構(gòu)。纖粘連蛋白和層粘連蛋白都是高分子量糖蛋白。氨基聚糖是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無分支直鏈多糖。氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)的絲氨酸殘基共價結(jié)合形成巨分子蛋白聚糖。小結(jié)第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)細胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用一、細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)作用細胞外基質(zhì)大分子以高度有序的形式組裝成具有組織特異性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。以膠原為骨架選擇性的與非膠原糖蛋白、蛋白聚糖及彈性蛋白結(jié)合成三維空間結(jié)構(gòu)。賦予組織以韌性、彈性、保水性及對機械力的緩沖性，并為細胞提供生存及從事各種活動的微環(huán)境。第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日二、影響細胞的存活與死亡細胞外基質(zhì)成分對細胞存活的決定性作用已為許多體外實驗所證明。例如，上皮細胞及內(nèi)皮細胞

粘附于細胞外基質(zhì)的天然成分上——存活脫離細胞外基質(zhì)——凋亡粘附于多聚賴氨酸基質(zhì)上——凋亡。第四十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日三、決定細胞的形狀同一種細胞在不同的基質(zhì)上可以表現(xiàn)出完全不同的形狀。例如：成纖維細胞在天然的細胞外基質(zhì)中——扁平多突狀；在I型膠原凝膠中——梭狀；玻片上——球形。除成熟的血細胞外，幾乎所有組織細胞均可在一定的基質(zhì)上粘著、鋪展、呈現(xiàn)一定的形狀。細胞外基質(zhì)對細胞形狀的決定作用，主要是通過其受體影響細胞骨架的組裝來實現(xiàn)的。第四十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日四、控制細胞的增殖細胞外基質(zhì)決定細胞的形狀，細胞的形狀影響細胞的增殖。大多數(shù)正常真核細胞在球形狀態(tài)下不能增殖。只有在一定基質(zhì)上粘附并鋪展才能進行增殖。這種現(xiàn)象稱為定著依賴性生長（anchoragedependentgrowth）。細胞粘著于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)上才進行蛋白質(zhì)及RNA的合成；在鋪展狀態(tài)下才進行DNA的復(fù)制。第四十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日細胞外基質(zhì)中不溶性的大分子通過與細胞表面的特異性受體作用對細胞的增殖具有調(diào)控作用。這種作用也是有一定的選擇性的，即不同的細胞外基質(zhì)選擇性刺激不同類型的細胞增殖。例如：成纖維細胞：

在