治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座

第一節(jié)治療藥品監(jiān)測

一、概述治療藥品監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第1頁TDM定義定義：經過靈敏可靠方法，檢測病人血液或其它體液中藥品濃度，獲取相關藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案制訂和調整，以及藥品中毒診療和治療，以確保藥品治療有效性和安全性。

TDM使用，使臨床醫(yī)生在給予患者藥品治療時候，能經過監(jiān)測血藥濃度知道為何患者在特定藥品劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準藥品治療劑量依然出現(xiàn)藥品副作用。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第2頁TDM臨床意義使給藥方案個體化

診療和處理藥品過量中毒

進行臨床藥代動力學和藥效學研究，探討新藥給藥方案

提升治療成功率

降低治療費用

防止法律糾紛治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第3頁藥品體內過程與血液中藥品關系

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第4頁名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥品安全有效血清藥品濃度范圍治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第5頁傳統(tǒng)治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能到達預期療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不一樣患者對劑量需求是不一樣。這一不一樣源于以下各種原因:

①個體差異。②藥品劑型給藥路徑及生物利用度。③疾病情況。

④合并用藥引發(fā)藥品相互作用等等。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第6頁只有針對每個病人詳細情況制訂出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥品治療安全有效。在沒有TDM技術以前，極難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺乏判斷藥品在體內情況客觀指標，也就無從找出上述原因中是哪些在起作用。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第7頁抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)分是劑量不足未到達療效還是過量引發(fā)毒性反應，難以確定安全有效劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，造成治療失??；而對另一些人而言，則可能引發(fā)毒性反應。舉例：治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第8頁前者常被誤認為是藥品無效(或選擇不妥)，后者則被認為是病人對藥品耐受性太差，所以放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者心臟卻可能一直未能處于有效藥品濃度控制之下。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第9頁

多年來，國內外以充分必定TDM對藥品治療指導與評價作用:

比如，

經過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作控制率從47％：提升到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經TDM及給藥方案調整后；中毒率控制在5％以下。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第10頁二.血藥濃度與藥理效應對大多藥品而言，藥理作用強弱和連續(xù)時間，與藥品受體部位濃度呈正比。直接測定受體部位濃度是一件很困難事，當前尚無法做到治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第11頁通常我們只能測定血液中藥品濃度。血液中藥品濃度與細胞外液及細胞內液藥品濃度形成一個可逆平衡。所以，血液中藥品濃度間接反應了藥品在受體部位濃度。藥理作用與血藥濃度相關性強于與每日總劑量相關性治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第12頁舉例：如保泰松抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間相關較差。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第13頁有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(10～20μg／m1)僅11例(26.2％)，低于10μg／m123例(54.8％)，高于20μg／ml8例(19％)，其中有三例超出30μg／ml。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第14頁治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第15頁三TDM臨床指征在臨床上，并不是全部藥品或在全部情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效間接指標。當藥品本身含有客觀而簡便效應指標時，就無須進行血濃監(jiān)測。一個良好臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第16頁（一）TDM臨床指征⑴藥品有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大血藥濃度范圍差異藥品，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶含有非線形藥代動力學特征藥品，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第17頁⑷肝腎功效不全或衰竭患者使用主要經肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）藥品時。以及胃腸道功效不良患者口服一些藥品時；⑸長久用藥患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者一些藥品長久使用后產生耐受性；或誘導（或抑制）肝藥酶活性而引發(fā)藥效降低（或升高），以及原因不明藥效改變；治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第18頁⑹懷疑患者藥品中毒，尤其有藥品中毒癥狀與劑量不足癥狀類似，而臨床又不能區(qū)分。⑺合并用藥產生相互作用而影響療效；治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第19頁需進行TDM藥品

分類藥

品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第20頁（二）決定是否進行TDM標準并不是全部情況下都要進行TDM。即使那些需要TDM藥品也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。TDM有其臨床指征，詳細指征因藥而異。以下問題是近年來相關TDM臨床指征普通性標準，在決定TDM前應該明確。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第21頁a.病人是否使用了適用其病癥最正確藥品？b.藥效是否不易判斷？c.血藥濃度與藥效間關系是否適合用于病情？d.藥品對于這類病癥有效范圍是否很窄？治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第22頁e.藥動學參數(shù)是否因病人內在變異或其它干擾原因而不可預測？f.療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測定結果是否會顯著改變臨床決議并提供更多信息？假如上述問題都得到了必定回答，則TDM將是合理和有意義。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第23頁四、TDM實施方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結果解釋治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第24頁(二)取樣時間單劑量給藥時，依據(jù)藥品動力學特點，選擇藥品在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)后采血，以考查與目標濃度(安全有效范圍)符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度靠近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或搶救時，隨時采血。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第25頁（三）測定什么1.原形藥品濃度2.游離藥品濃度3.活性代謝物4.對映體監(jiān)測治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第26頁(四)血藥濃度測定方法光譜法色譜法免疫法治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第27頁1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：a：設備簡單

b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第28頁2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳

b：可對各種藥品同時檢測缺點：a：技術要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第29頁液質聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結構高效毛細管電泳法(HPCE)——手性藥品治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第30頁2.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結正當(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第31頁血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培企業(yè)IMX全自動快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第32頁熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大抗體分子結合時，它不能自由地轉動，且發(fā)出綠光同藍色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結合，能夠自由轉動，發(fā)出綠光總是與藍色激發(fā)光在不一樣平面，偏振便消失了。所以，在溶液中分子旋光偏振程度與分子體積大小成正比，與熒光素轉動速度成反比。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第33頁在試劑盒內包含一定量熒光素標識藥品，即標識抗原(F-Ag)，以及一定量抗體(Ab)。二者在試管內混合后將形成抗原抗體結合物(F-Ag-Ab)，改變標識抗原熒光偏振度。偏振度改變程度與F-Ag-Ab濃度呈正相關。假如試管內加有血樣，其中藥品(抗原Ag)將會與標識抗原F-Ag競爭抗體(Ab)，生成Ag-Ab復合物，而使F-Ag-Ab生成量降低。血藥濃度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，熒光偏振度改變越??；亦即待測樣品中藥品濃度與其熒光偏振度成反比關系。這一關系成為我們定量測定血藥濃度基礎。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第34頁五TDM結果解釋對TDM結果解釋關系到臨床決議，意義重大，必須結合病人臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第35頁（一）TDM結果解釋內容了解患者情況，建立藥歷依據(jù)信息，設計個體化方案治療方案調整治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第36頁(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥品血藥濃度與藥理效應含有良好相關性。這種相關性甚至連續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度相關上。有效血藥濃度范圍(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最低中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間血藥濃度范圍。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第37頁依據(jù)血藥濃度與藥效關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥品濃度與藥效關系

治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度最小有效濃度治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第38頁有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察基礎之上，是對大部分人而言有效且能很好耐受范圍，并不適合用于每個人和每一個詳細情況。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第39頁比如，普通人茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有老年患者有效濃度僅為4μg／ml，當其血濃度到達10.7μg／ml（普通人MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應之間相關可能因一些原因如衰老、疾病、合并用藥等而產生變異，致使有效濃度范圍在某個病人體內顯著地不一樣于普通人。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第40頁為了防止死搬硬套有效濃度所造成治療失誤，近年來有些人提出目標濃度概念。與有效濃度范圍不一樣，目標濃度無絕正確上下限也不是大量數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果，而是依據(jù)詳細病情和藥品治療目標效應為詳細病人設定血藥濃度目標值。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第41頁（三）掌握必要資料

首先應該重視病人資料搜集。下述資料均與血藥濃度解釋相關。1.年紀

2.體重、身高3.合并用藥4.劑量、服藥時間、采血時間5.病史、用藥史、診療、肝腎功效、血漿蛋白含量等6.病人依從性7.其它疾病影響

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第42頁第二節(jié)給藥方案設計及調整

臨床給藥方案，在依據(jù)病情和適應證選定最正確藥品之后，通常指確定藥品劑型、給藥路徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。

治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第43頁設計或調整給藥方案，首先必須明確兩點：

(1)目標血藥濃度范圍(2)藥代動力學參數(shù)確實定治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第44頁一、給藥方案設計（一）負荷劑量和維持劑量（二）給藥方案1.半衰期短藥品2.半衰期中等藥品3.半衰期長藥品治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第45頁負荷劑量血管外給藥Ass=CSS·Vd/F血管內給藥Ass=CSS·Vd靜脈推注+靜滴負荷劑量Ass=1.44t1/2·D/τ維持劑量D/τ治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第46頁給藥方案設計

(時間)一依據(jù)半衰期確定給藥方案半衰期短，治療窗寬，如青霉素：適當增加劑量和給藥間隔，；TI小，采取靜滴，如氨茶堿；半衰期長：給藥間隔短，降低波動治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第47頁治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第48頁依據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度單室模型多劑量靜滴治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第49頁使Css控制在一定范圍內給藥方案單室模型屢次靜注治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第50頁二、利用血藥濃度調整給藥方案

(一)穩(wěn)態(tài)一點法屢次用藥當血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可依據(jù)下式對原有給藥方案進行調整。

D’=D×(C’/C)

D原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第51頁屢次用藥CSS=F/CL×D/τ

CSS（已到達）/D/τ（現(xiàn)用）

=CSS（需要）/D/τ（調整）

給藥速度治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第52頁

(1)使用該公式條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。

(2)采血必須在血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座第53頁例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人調整劑量？解：茶堿t1/2為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿有效濃度最低值普通為7g/ml，所以設C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。治療藥物監(jiān)測TDM和給藥方案專家講座