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藥物合成反應_第三章_?；磻斀庋菔疚母瀹斍?頁，總共37頁。（優(yōu)選）藥物合成反應_第三章_酰化反應當前2頁，總共37頁。當前3頁，總共37頁。當前4頁，總共37頁。羧酸為酰化劑反應機理：直接親電?；p分子）

L：離去基團

酰化能力較弱的?；瘎┩ǔＲ噪p分子歷程，經(jīng)歷先加成后消除的機理完成?；磻?/p>

這類?；瘎┮话惆人帷Ⅳ人狨ズ王０返?。

1當前5頁，總共37頁。羧酸為酰化劑影響因素：

總的來講，作為親電?；灰茏層H電試劑?；妓鶐д姾稍蕉?，或者讓被進攻的氧所帶負電荷越多，就能促進?；磻倪M行。因此本章?；瘎┑幕钚皂樞颍篟COClO4>RCOBF4>RCOX>RCOOCOR’>RCOOR’、RCOOH>RCONHR’；被?；孜锘钚皂樞虬?gt;醇、酚>烴。酸堿催化：

堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應。

酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進攻的基團，從而加速反應進行。1當前6頁，總共37頁。羧酸為?；瘎┑孜锝Y(jié)構(gòu)：作為?；瘎┑聂人?，羧基α位吸電子基越強，羰基碳電子云密度越低，越容易進攻氧原子。所以羧酸的酸性越強，?；芰驮綇?；另外，受到共軛效應影響，不飽和脂肪酸、芳香酸的酸性略強于飽和脂肪酸，所以?；芰σ猜詮?。

但需要注意芳香酸羧基的兩個臨位，如果被占據(jù)，則由于位阻問題難以?；Ｗ鳛楸货；拇?酚，電子云密度越大越好，但結(jié)合位阻因素，結(jié)論是活性順序：甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、芐醇；后三者因易形成穩(wěn)定的碳正離子，容易水解。

此外，酚（包括芳胺），由于共軛導致電子云密度低，必須使用較強?；噭?。1當前7頁，總共37頁。羧酸為酰化劑反應條件：酸催化反應，質(zhì)子酸常用濃硫酸、磷酸、無水鹵化氫等，成本低廉。

也可以使用Lewis酸，通常收率高，不發(fā)生重排和加成等副反應，特別使用與不飽和酸/醇。1當前8頁，總共37頁。羧酸為?；瘎┨级啺奉惔呋瘎?/p>

通過與羧酸作用，增強羧酸活性，促進?；磻?。

可與4-二甲氨基吡啶（DMAP）合用，效果更佳！1催化劑DCC/DMAPDCCDCC/吡啶吡啶DMAP三乙胺產(chǎn)率/%875185000當前9頁，總共37頁。羧酸為?；瘎┡嫉人岫阴?DEAD)催化劑

偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦催化，可提升醇的反應活性。1.由于三苯基膦的位阻，伯醇、仲醇較易生成活性中間體進行反應；2.反應后醇構(gòu)型反轉(zhuǎn)；1當前10頁，總共37頁。羧酸酯?；瘎┓磻獧C理：雙分子親電?；绊懸蛩兀核?堿催化羧酸酯屬弱活性?；瘎?，需要適當催化。

酸催化可增強羧酸酯（?；?/p>

劑）的活性；

堿催化可增強醇（被酰化物

）的活性；

無論如何催化，酯交換都是

一種平衡，都可用平衡的手

段促進反應。2當前11頁，總共37頁。羧酸酯?；瘎┑孜锝Y(jié)構(gòu)

與羧酸作為酰化劑時相同，羧羰基連有吸電子基對酯交換有利，而醇則連有供電子基有利；

此外，酯的烷氧基對酯交換也有影響，烷氧基上氧的電子云密度越低越好，換句話說，與羧酸成酯的醇，其酸性越強越好：RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5;

由于羧酸甲脂/乙酯

活性尚可，且生成

的低沸點醇可蒸餾除去，所以常?？?/p>

到它們的應用。2當前12頁，總共37頁。羧酸酯?；瘎锰攸c：

普通羧酸酯活性較弱，實際應用時還可使用羧酸的活性酯。

直接將下列試劑加入反應體系即可，無需單獨分離活性酯成分。

羧酸硫醇酯：

羧酸吡啶酯：

羧酸三硝基苯酯：2當前13頁，總共37頁。酸酐做?；瘎┓磻獧C理：單分子親電取代

酸酐屬強?；瘎?，可形成?；x子，對醇進行親電取代。

酸酐通常需要催還，常見的條件是質(zhì)子酸、Lewis酸或吡啶類有機堿。應用特點

單一酸酐為?；瘎?，由于市售酸酐種類很有限，所以應用受限。3當前14頁，總共37頁。酸酐做酰化劑

混合酸酐的應用

三氟乙酸-羧酸混合酸酐，適合于立體位阻較大的醇。

磺酸-羧酸混合酸酐，由于在堿性的吡啶條件下反應，特別適合于對酸敏感的叔醇、烯丙醇

和芐醇等。

需要指出的是，三氟乙酸和磺酸自身都是強酰化劑，為避免它們直接與醇?；?，投料上需

要先與羧酸成酐，再滴加被酰化的醇。3當前15頁，總共37頁。酰氯為?；瘎┓磻獧C理：

與酸酐類似，酰氯屬強?；噭?，能解離出?；x子進行單分子親電酰化。影響因素：酸堿催化通常用Lewis酸或有機堿來催化酰氯的酰化，吡啶類有機堿兼具縛酸劑效果；酰氯的結(jié)構(gòu)與其他酰化一致，能是酰基碳電子云密度降低的就能促進反應，所以脂肪族酰

氯的活性一般強于芳香族酰氯；應用特點1,2-鄰二醇的選擇?；袡C錫催化劑催化位阻小的伯醇?；?當前16頁，總共37頁。酰氯為酰化劑非1,2-鄰二醇的選擇?；?,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇?；?；仲醇的?；x用常規(guī)的吡啶做催化劑兼縛酸劑位阻更大的酰氯和叔醇，加入氰化銀有助于反應，較好的溶劑是六甲基磷酰三胺(HPMA)4當前17頁，總共37頁。酰胺做?；瘎锰攸c

普通酰胺，由于氮原子的供電子效應，弱化了?；孽；芰?，所以只有少數(shù)活性酰胺才能作為酰化劑，多數(shù)為?；溥蚝腿蜓苌?。

加入少量NBS

還可增強活性！5當前18頁，總共37頁。當前19頁，總共37頁。羧酸為?；瘎?/p>

總的來說，胺的?；c氧的?；诸愃疲S多機理、條件和方法都一致。反應機理：雙分子親電酰化氮的親核性強于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羥基高，但是羧酸能與胺形成鹽，降低

了氮原子的電子云密度，不利于?；?。應用特點活性太弱必須加DCC或CDI等催化劑1當前20頁，總共37頁。羧酸酯酰化劑反應機理：與醇的?；嗤?/p>

羧酸酯對胺的N-酰化可以看做是酯的氨解反應，與水解類似，存在平衡。應用特點對于反應活性較低的原料，可以加入強堿(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質(zhì)子

化以增加其親核能力，但要嚴格控制水分；

活性酯同樣適用于N-?；?，多用于多肽和抗生素等的合成。2當前21頁，總共37頁。酸酐做?；瘎┓磻獧C理：與氧的酰化相同應用特點

使用環(huán)狀酸酐時，

高溫條件下一般

的雙酰化產(chǎn)物。

使用光氣（COCl2)或氯甲酸乙酯等可與羧酸生成混合酸酐。3當前22頁，總共37頁。酰氯為酰化劑反應機理：略應用特點

反應常加入堿，不僅可以中和生成的氯化氫，防止胺生成銨鹽而降低親核能力，有機堿有

時還可以與酰氯生成酰銨鹽，而起到催化作用。

酰胺的氮原子活性很差，但在強堿NaH

的作用下，強行奪取氮上的氫，形成氮

負離子，增加了其電子云密度，使其可

再次?；?當前23頁，總共37頁。酰胺做?；瘎锰攸c

活性酰胺作為酰化劑，在溫和條件下實現(xiàn)?；?當前24頁，總共37頁。當前25頁，總共37頁。芳烴碳的?；?/p>

傅克?；磻磻獧C理：親電取代

不同反應條件決定具體反應歷程

，以酰氯/三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：影響因素酰化劑的影響常用的?；瘎┌椿钚皂樞蚺帕杏絮｛u、酸酐、酯和羧酸等；a位為叔碳原子的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物；1當前26頁，總共37頁。芳烴碳的?；；瘎┑摩?、γ、δ位存在鹵素、羥基、雙鍵或羧基等基團時，可發(fā)生二次烷基化/?；]環(huán)。被?；锏挠绊懼饕潜江h(huán)的定位規(guī)則

此外，如果烷氧基鄰位?；?，常發(fā)生烷氧基脫烷基化，例如上面的反應。1當前27頁，總共37頁。芳烴碳的?；呋瘎┑挠绊懗Ｓ玫拇呋瘎锳lCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H

和PPA等質(zhì)子酸。通常情況下，以酸酐和酰鹵為?；瘎r采用Lewis酸催化，而以羧酸為?；瘎r則采用質(zhì)子

酸催化。應用特點1當前28頁，總共37頁。芳烴碳的?；?/p>

Hoesch反應與Gattermann反應Hoesch反應機理：影響因素被?；铮阂箅娮釉泼芏雀撸幢江h(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚?；谘跎希?。1當前29頁，總共37頁。芳烴碳的?；娴慕Y(jié)構(gòu)腈基電子云密度越低反應越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸電子基越多活性越好。

由于腈的活性很強，二氯乙腈可以與無活化的苯環(huán)發(fā)生Hoesch反應。應用特點BCl3可以催化一元酚和苯胺在其鄰位酰化，也能催化芳香腈發(fā)生Hoesch反應。1當前30頁，總共37頁。芳烴碳的?；疓attermann反應Gattermann反應可看做是Hoesch反應的特例，使用氰化氫來?；辑h(huán)，最終得芳醛。1當前31頁，總共37頁。芳烴碳的?；?/p>

Vilsmeier-Haack反應Vilsmeier-Haack反應，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷為?；瘎?，對芳烴進行的甲酰化反應。反應機理應用特點

苯環(huán)上帶有一個供電子基即可反應，?；瘎┒酁镈MF等甲酰胺。1當前32頁，總共37頁。芳烴碳的酰化

Reimer-Tiemann反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?。應用特點

反應收率一般不高，且主要以鄰位為主，但如果采用β-環(huán)糊精（β-CD）為催化劑則以對位

產(chǎn)物為主。

此外，光照條件下Reimer-Tiemann反應也能以自由基機理發(fā)生。1少量當前33頁，總共37頁。烯烴碳的烴化反應機理：?；x子對雙鍵的加成再消除

由于反應條件與傅克?；嗨疲虼嗽摲磻煽醋鲋咎荚由系母悼朔磻?。應用特點

制備α，β-不飽和酮

由于碳正離子中間體穩(wěn)定性因素，?；氲酵榛〈^少的一側(cè)。

炔烴的?；?，效果為?；凹映伞薄?/p>

2當前34頁，總共37頁。羰基α位的烴化

活性亞甲基的酰化反應機理：應用特點

直接產(chǎn)物若是三羰基化合物，則其通常都不是最終產(chǎn)物！因為