內科學教學課件：白血病

白血病

什么是

造血干細胞惡性克隆性疾病特點：白血病細胞

自我更新增強增殖失控分化成熟障礙凋亡受阻發(fā)育停滯，骨髓等浸潤，正常造血受抑白血病流行病學AL年發(fā)病率3~4/10萬，全世界每年新發(fā)病例20萬~25萬。在惡性腫瘤中死亡率中，排位第6（男）和第7（女），但在兒童及35歲以下成人中居第一。AL中約70%為AML。兒童以ALL為主，約占80%。白血病的病因

不完全清楚病毒：HTLV-1電離輻射:x、γ射線（廣島30、長崎17）化學因素：苯、藥物（烷化劑）遺傳因素:單卵孿生中另一人發(fā)病率為1/5，是雙卵孿生的12倍。Downs綜合征發(fā)病率比正常人高20倍其他血液病：如MDS（尤其RAEB及RAEBt），淋巴瘤？白血病發(fā)病機制

（復雜，不完全清楚）多因素、多基因、多步驟、多階段的非常復雜的生物學現象。二次打擊學術：

其一，各種原因所致的造血細胞內一些基因決定性突變（如ras、myc等），激活某種信號通路，導致克隆性異常造血細胞生成，此類細胞獲得增殖和生存優(yōu)勢、多有凋亡受阻；

其二，一些遺傳性改變（PML/RARA等融合基因）可能會涉及某些轉錄因子，導致造血細胞分化阻滯

白血病分類

按白血病細胞成熟程度和自然病程分類急性白血病分化停滯在較早階段原始和早期幼稚細胞異常增生病情發(fā)展迅速，自然病程數月慢性白血病分化停滯在較晚階段較成熟幼稚細胞和成熟細胞異常增生病情發(fā)展緩慢，自然病程數年再結合受累細胞系列進一步分類

淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病毛細胞白血病幼淋巴細胞白血病

非淋巴細胞白血病急性非淋巴細胞白血病

or急性髓細胞白血病慢性粒細胞白血病慢性中幼粒細胞白血病急性白細胞-分型

FAB分型:ALL和ANLLMICM分型：Morphology，ImmunologyCytogenetics，MolecularbiologyWHO分型：FAB分型：ANLLM0

急性髓細胞白血病微分化型M1

急性粒細胞白血病未分化型M2

急性粒細胞白血病部分分化型M3

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）M4急性粒－單核細胞白血?。ˋMML）M5

急性單核細胞白血病（AMoL）M6

紅白血?。‥L）M7

急性巨核細胞白血?。ˋMeL）FAB分類——ANLL(M0~M7）M0(急性髓細胞白血病微分化型)

骨髓原始細胞>30%，無嗜天青顆粒及Auer小體，髓過氧化酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細胞＜3％；電鏡下，MPO(+)；CD33或CDl3等髓系標志可呈(+)，淋巴系抗原通常為(-)，血小板抗原(-)。

Ml(急粒未分化型)

原粒細胞(I型+Ⅱ型)占骨髓非紅系有核細胞（NEC）的90%以上，其中至少3%細胞為MPO(+)。

M2(急粒部分分化型)

原粒細胞占骨髓NEC的30％一89％，單核細胞＜20％，其他粒系細胞＞10％。M2b以異常中性中幼粒為主，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細胞＞30%。M3(急性早幼粒細胞白血病)

骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，占NEC中>30％。M4(急性?！獑魏思毎籽?

骨髓中原始細胞占NEC的30％以上，各階段粒細胞占30％~80％，各階段單核細胞＞20％。

M4Eo除M4型各持點外，Eo在NEC中≥5％。M5(急性單核細胞白血病)

骨髓NEC中原單核、幼單核及單核細胞≥80％。如果原單核細胞≥80％為M5a，＜80％為M5b。FAB分類——ANLL(M0~M7）M6(急性紅白血病)

骨髓中幼紅細胞≥50％，NEC中原始細胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30％。M7(急性巨核細胞白血病)

骨髓中原始巨核細胞≥30％。血小板抗原陽性，血小板過氧化物酶陽性。FAB分類——ANLL(M0~M7）FAB分型：ALL

L1

小細胞為主，染色質粗，核仁小不清L2

大細胞為主，染色質疏松，核仁較大L3（Burkitt型）大細胞為主，染色質細點狀，

核仁明顯，較多空泡，胞漿嗜堿，

深蘭色

一、伴有重現性遺傳學異常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞，

inv(16)(p13;q22)或t(16;16)

(p13;q22),(CBFβ/MYH11)APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),

(PML/RARα)及變異型]AML伴有11q23(MLL)異常

WHO

2008分型WHO2008分型二、伴有多系病態(tài)造血AML

繼發(fā)于MDS或MDS/MPD

無先期MDS或MDS/MPD三、治療相關性AML和MDS

烷化劑相關型拓撲異構酶Ⅱ抑制劑相關型

其他型四、不另做分類的AMLAML微分化型M0

AML無成熟型M1

AML有成熟型M2急性粒單核細胞白血病M4急性原始單核細胞/急性單核細胞白血病M5急性紅白血?。t系/粒單核系和純紅系）M6急性巨核細胞白血病M7急性嗜堿粒細胞白血病急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化髓系肉瘤

WHO2008分型ALLWHO分型

免疫表型兒童%成人%FAB分型B系CD19+HLA-DR+早前B-ALLCD10-511L1，L2普通B-ALLCD10+6551L1，L2前B-ALLCD10+，CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10+，Sig+34L3Burkitt-ALLT系CyCD3+

，CD7+前T-ALLCD2-，CD1a-，sCD3-17L1，L2T-ALLCD2+,CD5CD8，CD41117L1，L2臨床表現——四大表現

發(fā)熱貧血出血白血病細胞浸潤發(fā)熱熱型：低熱或高熱（馳張或稽留）感染部位：口、肛門、肺、皮膚，敗血癥致病微生物：細菌（G-）、病毒、真菌感染原因：正常粒細胞減少：生成↓，消耗↑免疫功能低下：淋巴細胞↓，化療、激素傷口：白血病細胞浸潤、其它貧血輕重不一原因：紅細胞生成受抑隱性溶血、紅細胞無效生成出血出血部位：全身各部位，皮膚、粘膜多見重視眼底出血和顱內出血原因：血小板減少

DIC，原發(fā)性纖溶亢進白血病細胞淤滯和浸潤感染白血病細胞浸潤的表現肝、脾、淋巴結腫大：ALL，縱隔——T系骨關節(jié)：痛——兒童多見，胸骨下段叩壓痛

骨膜綠色瘤——

眼眶多見：粒細胞白血病牙齦增生腫脹，皮膚硬結：單核細胞白血病中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）：ALL

，M4M5生殖系統(tǒng)：睪丸無痛性腫塊，陰莖異常勃起其它：心、肺、消化、泌尿

中樞神經系統(tǒng)白血病急淋最常見常發(fā)生在緩解期，也可發(fā)生在活動期輕者無癥狀或輕度頭痛重者：腦膜炎表現，但不發(fā)熱可引起：壓迫和浸潤視神經——失明視網膜浸潤——出現盲點交通性腦積水——頭痛、惡心、視力模糊、眼外展麻痹實驗室檢查形態(tài)學檢查：血象、骨髓象，電鏡（HCL）細胞化學染色免疫學檢查遺傳及分子生物學檢查血液生化檢測：尿酸、凝血功能、腦脊液骨髓細胞培養(yǎng)：CFU-GM↓，CFU-L↑血象WBC：增多，可﹥200×109/L，出現原始和幼稚細胞——白血性白血病正?；驕p少，無幼稚細胞——

非白血性白血病RBC，HB：進行性減少，正細胞正色素性貧血，可見幼紅細胞PLT：進行性減少骨髓象——診斷主要依據增生明顯活躍或極度活躍白血病性原始細胞≧20%（ANC）或<20%，但有重現性特征性染色體異常，也可診斷。惡性腫瘤細胞形態(tài)特征，M2b和M3

例外AML“白血病裂孔”現象Auer小體：對AML有診斷意義正常幼紅細胞（M6除外）和巨核細胞減少（M7除外）低增生性急性白血病正常紅系各階段細胞

正常成熟紅細胞形態(tài)正常粒細胞各階段形態(tài)

嗜酸粒細胞嗜堿粒細胞正常巨核細胞各階段形態(tài)

單核細胞各階段形態(tài)淋巴細胞各階段形態(tài)

漿細胞各階段形態(tài)細胞化學染色

急淋急粒急單POX（－）分化差的原始細胞（-）—（＋）（－～±）分化好的原始細胞（+）—（+++）PAS（＋）（－）or弱陽（－）or弱陽

成塊或粗顆粒狀彌漫性淡紅色或細顆粒狀NSE（－）（±）（＋）NaF抑制<50%

>50%

POX過氧化物酶A:M3，B:M4，C:M5，D:ALL非特異性酯酶染色A:M5，B：M5+NaF。C：M1，D：M1+NaF免疫分型：對診斷、治療和預后有指導意義

方法—流式細胞術積分B淋巴細胞系T淋巴細胞系髓系2cCD79αc/mCD3MPOcIgM抗TCRαβcCD22TCRγδ1CD19CD2CD117CD20CD5CD13CD10CD8CD330.5CD10CD65TdTTdTCD14CD24CD7CD15CD1αCD64歐洲白血病免疫分類積分系統(tǒng)（EGIL）

方法：常規(guī)顯帶技術、FISH、PCR、基因芯片等t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2b

t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eo11q23(MLL)MLL-AF9,MLL-ELL等，M5a，M4

t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLALL-5、-7、5q-、7q-和復雜染色體異常——預后差

FLT3-ITD和c-Kit突變——預后差

NMP1，CEBPA突變——預后好遺傳和分子生物學檢驗診斷以臨床表現、血象和骨髓象一般可確診AL。因白血病細胞類型、染色體改變、免疫表型和融合基因的不同，治療方案及預后隨之改變，因此初診時應做MICM綜合性分析和診斷。鑒別診斷再生障礙性貧血：骨髓原始細胞少低增生性白血病：骨髓原始細胞≧30%骨髓增生異常綜合征

RAEB和RAEB-T血象和骨髓象可見原始及幼稚細胞，染色體異常，但骨髓原始細胞＜30%WHO分型已將RAEB-T劃歸AL巨幼細胞性貧血急性粒細胞缺乏癥恢復期某些感染引起的白細胞異常治療一般治療:抗白血病治療誘導緩解治療：聯合化療緩解后治療：全身化療髓外白血病的防治造血干細胞移植治療治療原則支持治療：緊急處理高白細胞血癥，防治感染、貧血、出血、DIC和高尿酸血癥聯合化療：當前主要治療方法造血干細胞移植：最有效治療方法之一免疫治療：單克隆抗體、NST、DLI分層治療一般治療緊急處理：高白細胞血癥，WBC>200×109白細胞瘀滯，>100×109需緊急處理。防治感染

消毒隔離；G(M)-CSF縮短粒細胞缺乏期；經驗性抗生素使用成分輸血

濃縮RBC；血小板懸液輸注，維持血小板計數至少≥10×109/L防治尿酸腎病

水化堿化尿液，別嘌呤醇，尤其高白細胞者或大劑量化療者營養(yǎng)支持化學治療目的——達到完全緩解并延長生存期原則——早治、聯合、充分、間歇、分階段、個

體化應用——每一療程持續(xù)7～10天，間歇2周再用第

二療程過程——誘導緩解階段→完全緩解→鞏固強化階

段4～6療程→維持階段1010~1012__108~109__104抗腫瘤藥物的分類按細胞周期分細胞周期特異性藥細胞周期非特異性藥按來源和藥理學分

烷化劑抗腫瘤抗生素抗代謝藥其它（鉑類、激素等）對生物大分子的作用靶點分

植物堿類細胞周期動力學細胞死亡G1SG2M增殖細胞增殖細胞G0期細胞細胞增殖周期各時相的特點時相時間特點G0期（休止期）不定休止狀態(tài)G1期（DNA合成前期）數小時至數天合成RNA（關鍵是mRNA）與酶蛋白S期（DNA合成期）2～30小時合成DNA和組蛋白G2期（DNA合成后期）2～3小時繼續(xù)合成RNA與蛋白質M期（細胞分裂期）1~2小時細胞有絲分裂，染色體平均分布到兩個子細胞S期G2期M期G1期靜止期G0烷化劑抗腫瘤抗生素

抗代謝藥博萊霉素長春堿類細胞周期非特異性藥物細胞周期特異性藥物

自然死亡細胞群

化療藥物的細胞動力學分類類型作用對象作用特點代表藥物細胞周期非特異性藥物主要殺傷包括G0期在內的所有細胞殺傷作用快而強，療效與劑量有關，與用藥時間關系小，宜大劑量沖擊治療烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類、細胞周期特異性藥物對增殖期某一時相的腫瘤細胞有殺傷作用殺傷作用緩慢，療效與與用藥時間關系大，宜選用最大耐受量緩慢靜脈滴注、肌注或口服G1期：L－門冬酰胺酶、糖皮質激素S期：抗代謝藥為主G2期：博萊霉素、平陽霉素M期：植物堿類為主完全緩解標準白血病的癥狀和體征消失Hb＞100g/L(男)或90g/L(女及兒童)，中性粒絕對值＞1.5×l09/L，血小板≥100×109/L，外周血細胞分類中無白血病細胞；原粒細胞+早幼粒細胞(原單核+幼單核細胞或原淋巴+幼淋巴細胞)≤5％，紅細胞及巨核細胞系列正常。ALL的治療

危險分層特征高危因素標危因素病例相關因素年齡大于50歲小于35歲行為狀態(tài)差好血漿白蛋白水平低正常疾病相關因素白細胞計數>30(B),>100(T)×109<30細胞遺傳學t(9;22);t(4;11)t(12;21)超二倍體免疫表型早期和成熟T，早-前B皮質T治療相關因素治療反應延遲獲得CR的時間大于4周獲得CR小于4周對類固醇激素反應延遲，不完全快速化療劑量強度減少藥效學6-MP、MTX未達到治療所需水平藥物達到治療所需水平其他P-糖蛋白高表達，P53異常表達，P15INK4b高度甲基化等ALL的治療

誘導緩解長春新堿（VCR）和潑尼松（Pred）組成的VP方案是ALL誘導緩解的基本方案成人ALL需加柔紅霉素（DNR）和門冬酰胺酶（L-ASP）組成VDLP方案HyperCVAD緩解率約80~90%ALL的治療緩解后治療全身化療：鞏固強化：HDAra-C、HDMTX維持治療：6-MP+MTXALL患者CNSL發(fā)生率33-50%。CNSL的治療可采取鞘內化療(MTX、Ara-c等)、CNS放療、選用能透過血腦屏障的化療藥物全身化療等措施HSCT：異基因HSCT治愈率40-65%AML治療：

分層治療誘導治療相關：年齡，器官功能狀態(tài)和體力狀況等。白血病化療耐藥相關：細胞遺傳和分子生物學特點，治療反應，既往血液病史及放、化療病史等。AML細胞遺傳學預后分組預后良好：t(8;21)(不伴del9或復雜核型）

t(15;17)(可伴其他異常)inv(16)(可伴其他異常)預后不良：-5/5q-，-7/7q-，3q，9q，11q,20q,21q,17p,復雜核型FLT3-ITD和c-Kit突變預后中等：+8，-Y，+6，正常核型未知：其他異常AML的治療誘導緩解DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）（3+7）方案為標準方案

DNR：45-60mg/m2，d1-3Ara-C：100mg/m2，d1-7緩解率50-80%NVT、IDA可替代DNR國內也常用HA誘導緩解AML的治療誘導緩解M3患者采用ATRA±DA誘導緩解CR率70-95%ATRA（25-45mg/m2/d）可誘導PML-RARa陽性的白血病細胞分化成熟頭痛、發(fā)熱、肝功損害、口干、關節(jié)痛、顱內壓增高、多漿膜腔積液為常見的不良反應維甲酸綜合癥（分化綜合征）：發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質浸潤、胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡AML的治療緩解后治療按細胞遺傳學對AML進行危險情況分組實施緩解后治療高危：首選HSCT，如-5/5q-，-7/7q-，+8，復雜核型低危：首選HDAra-C為主的聯合化療，復發(fā)后再行HSCT，如t(8;21)，t(16;16)，inv(16)中危：HSCT和高劑量化療均可，如正常核型M3患者化療與ATRA、As2O3交替維持治療CNSL發(fā)生率較ALL低，預防次數應減少

鞏固治療大劑量Ara-c2.0～

3.0g/m2q12h

×6doses中劑量Ara-c0.5～1.0g/m2+Mit等Auto-HSCTorallo-HSCT復發(fā)和難治性AML的治療概念：標準治療兩療程不緩解；CR后6個月內

復發(fā)，CR16個月后復發(fā)但原誘導方案

無效，兩次或多次復發(fā)。HDAra-C聯合化療啟用新藥聯合化療：如氟達拉濱預激化療：G-CSF+阿克拉霉素+Ara-C免疫性治療：抗CD33單抗化療藥物的毒副作用蒽環(huán)類：心臟毒性CTX：出血性膀胱炎L-ASP：胰腺炎，過敏。HD-MTX：粘膜損害維甲酸：維甲酸綜合征，肝臟損害長春新堿：周圍神經炎激素：造血干細胞移植適應證ALL：復發(fā)難治性ALL

第二次緩解期（CR2）第一次緩解期（CR1）高危ALLAML：一般主張在CR1進行，也有認為有

t（8；21）、inv（16）、del（16）、

t（16；16）者可在CR2進行預后單純支持治療，平均生存期3個月可治愈性疾?。簝和瘶宋＜绷?0-70%長期生存至治愈經有效化療及造血干細胞移植，近半數可長期存活預后與年齡、就診時WBC計數、白血病類型、免疫表型、染色體核型等有關常用的幾個概念MRD：微小殘留病CR：CRi，CRc，CRm；PRRFS：無復發(fā)生存，OS白血病干細胞（LSC）：1997年Bonnet等首先證實。GVL和GVHD慢性粒細胞白血病慢粒（ChronicMyelocyticLeukemia,CML）特點：病程發(fā)展較慢脾大可達巨脾外周血粒細胞顯著增多并有不成熟性骨髓粒系顯著增生，中晚幼粒細胞為主，嗜酸、嗜堿細胞亦增多中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低出現Ph染色體和bcr/abl融合基因bcr/abl與CML

95%的CML病人存在t(9；22)（q34；q11）染色體異位，產生bcr/abl融合基因，其表達的P210融合蛋白具有異常增強的酪氨酸激酶活性，通過改變造血細胞內一系列信號傳導途徑，調控細胞的凋亡與增殖，最終導致細胞惡性擴增而致病。

bcr/abl融合基因是CML的發(fā)病基礎，分子診斷的標志，也成為CML靶向治療的目標。CML自然病程的分期

慢性期（CP）：持續(xù)1-4年加速期（AP）：可維持幾個月到數年急變期（BC）：是CML終末期，數月內死亡CML加速期外周血或骨髓原始細胞10%~19%外周血嗜堿細胞≥20%不明原因的PLT持續(xù)降低或升高治療無效的進行性白血病增加和脾腫大出現新的克隆性染色體異常CML急變CML的終末期，急粒變?yōu)橹?，預后極差出現新的染色體異常診斷標準：具下列之一骨髓中原粒或原淋+幼淋或原單+幼單＞20%

外周血原粒+早幼粒＞30%

骨髓中原粒+早幼粒＞50%

出現髓外原始細胞浸潤CML與類白血病反應的鑒別

類白血病反應CML原發(fā)病有無WBC＜50×109/

L達

200×109/

L粒細胞中毒顆粒