造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥與療效詳解演示文稿

造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥與療效詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共85頁(yè)。（優(yōu)選）造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥與療效當(dāng)前2頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植定義經(jīng)大劑量放化療或其他免疫抑制預(yù)處理，清除受體體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和異?？寺〖?xì)胞，然后把自體或異體造血干細(xì)胞移植給受體，使受體重建正常造血和免疫功能，從而達(dá)到治療目的的一種治療手段。免疫重建及移植物抗腫瘤作用。造血重建。當(dāng)前3頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植分類供體同基因異基因自體干細(xì)胞來(lái)源骨髓移植外周血干細(xì)胞移植臍血移植預(yù)處理強(qiáng)度清髓干細(xì)胞移植非清髓干細(xì)胞移植受供體間HLA相關(guān)性HLA全相合HLA不全相合HLA不合當(dāng)前4頁(yè)，總共85頁(yè)。自體造血干細(xì)胞移植示意圖當(dāng)前5頁(yè)，總共85頁(yè)。異基因造血干細(xì)胞移植示意圖當(dāng)前6頁(yè)，總共85頁(yè)。HematopoieticCellSourcesTailoredtothePatient

當(dāng)前7頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前8頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植（受者）的年齡構(gòu)成當(dāng)前9頁(yè)，總共85頁(yè)。異基因及自體骨髓移植的優(yōu)點(diǎn)及存在問(wèn)題自體移植 異基因移植干細(xì)胞來(lái)源患者本人 正常供者優(yōu)點(diǎn)不受供者限制

年齡的限制較寬

移植并發(fā)癥少

不發(fā)生GVHD

移植后生活質(zhì)量好

我國(guó)易開(kāi)展復(fù)發(fā)率低長(zhǎng)期無(wú)白血病生存率高治愈某些疾患的唯一方法適應(yīng)癥廣泛不需要冷凍和凈化技術(shù)缺點(diǎn)容易復(fù)發(fā)骨髓需要冷凍保存缺乏GVL作用骨髓需要凈化處理

供者來(lái)源有限易發(fā)生GVHD,移植并發(fā)癥多患者(受者)年齡<55歲需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑長(zhǎng)期存活著生活質(zhì)量差當(dāng)前10頁(yè)，總共85頁(yè)。自體BMT時(shí)必須注意以下幾個(gè)方面

①腫瘤必須未累及骨髓,移植前骨盆未受過(guò)射線照射。

②年齡不宜過(guò)大。

③腫瘤必須對(duì)放、化療敏感。

④自體骨髓移植有利于保護(hù)骨髓,免受放、化療影響。

⑤不能防止放、化療對(duì)心、肝、腎等臟器的毒性損害。

當(dāng)前11頁(yè)，總共85頁(yè)。自體BMT時(shí)必須注意以下幾個(gè)方面

⑥自體骨髓成功的關(guān)鍵是：保存造血干細(xì)胞的活力和基本功能。骨髓采集后如置于常溫下,骨髓在培養(yǎng)液或保存液內(nèi)最長(zhǎng)不能超過(guò)72小時(shí)。因此大劑量放、化療須在短時(shí)間內(nèi)完成,或者有時(shí)難以忍受。在-196℃長(zhǎng)期保存。⑦對(duì)緩解期腫瘤(尤其是血液系統(tǒng)的白血病和多發(fā)性骨髓瘤)進(jìn)行BMT,采集的骨髓最好能行體外凈化,去除殘存的腫瘤細(xì)胞,否則移植后復(fù)發(fā)率極高。

⑧移植后不出現(xiàn)GVHD,就不會(huì)出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng),故復(fù)發(fā)率極高。

當(dāng)前12頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植患者選擇年齡：異體移植一般50歲以下；自體移植小于60歲，非清髓性可放寬至65～70歲。對(duì)化療敏感。心肝肺腎等主要器官功能正常。注：乙肝非移植禁忌癥，但移植前應(yīng)抗病毒治療(如賀普汀)。糖尿病患者移植需慎重。當(dāng)前13頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共85頁(yè)。異基因造血干細(xì)胞移植供者選擇HLA相匹配（HLAA、B、DR）無(wú)傳染性疾病年齡無(wú)限制，通常<60歲無(wú)精神病無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，左心室射血指數(shù)＞5.0、用力肺活量(forcedvitalcapatity)≥60%、一氧化碳彌散能力(DLCO)≥50%。

(5)血肌酐＜110μmol/L(2mg/dl)和總膽紅素＜18μmol/L(＜2mg/dl）。當(dāng)前15頁(yè)，總共85頁(yè)。異基因造血干細(xì)胞移植供者選擇首選HLA配型相合的同胞兄弟姐妹為供者,如有兩個(gè)以上供者應(yīng)選擇與患者ABO血型或性別相同者。也可選擇單倍型相同的家庭成員作為供者選用HLA表型相同或相似的無(wú)關(guān)人員作供者,由于HLA的高度多態(tài)性,使其概率甚?。?/50000）。

當(dāng)前16頁(yè)，總共85頁(yè)。Allo-SCTHLA配型受者 供者ABCDRDPDQ

ABCDRDPDQABCDRDPDQ

A

B

CDRDPDQLocus Recommendation

HLA-A

Yes,allelelevel

HLA-B

Yes,allelelevel

HLA-C

Yes,allelelevel

HLA-DRB1

Yes,allelelevelHLA-DQA1andB1 當(dāng)前17頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植適應(yīng)癥惡性腫瘤和克隆性疾病再生障礙性貧血急性白血病重癥聯(lián)合免疫缺陷病慢性髓細(xì)胞白血病遺傳性疾病多發(fā)性骨髓瘤急性放射病惡性淋巴瘤自身免疫性疾病骨髓增生異常綜合癥器官移植真性紅細(xì)胞增多癥基因治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿乳腺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤當(dāng)前18頁(yè)，總共85頁(yè)。自體造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證AL:AMLCR1；≥CR2CML:自體移植療效不佳，CP期經(jīng)治療Ph及融合基因轉(zhuǎn)陰者可試行。MM淋巴瘤CLLMDS對(duì)放化療敏感的實(shí)體腫瘤當(dāng)前19頁(yè)，總共85頁(yè)。異基因造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證AL:AML:CR1含預(yù)后差因素者；≥CR2(APL除外）

ALL:CR1含預(yù)后差因素者；≥CR2(兒童標(biāo)危組除外)CML:異基因移植是治愈的唯一方法SAAMDS伴高危因素原發(fā)性骨髓纖維化:主張異基因移植，但療效不佳淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤：自體較多惡性組織細(xì)胞病地中海貧血PNH極重癥以上的急性放射病先天性免疫缺陷癥

當(dāng)前20頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前21頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前22頁(yè)，總共85頁(yè)。HSCT的基本流程

供者準(zhǔn)備詳細(xì)詢問(wèn)供髓者的病史和全面體檢，對(duì)血、骨髓及心、肝、腎、免疫功能等進(jìn)行檢查。骨髓檢查包括常規(guī)分類、粒-單集落形成測(cè)定(GM-CFU)、染色體分析,此外還應(yīng)檢查血清巨細(xì)胞病毒等病毒抗體滴度和華康氏反應(yīng)。如為同性供者應(yīng)查紅細(xì)胞同工酶和血型(包括亞型),以此作為移植后骨髓是否植入的依據(jù)。

另外，供髓前4周開(kāi)始采用自體血保存法儲(chǔ)備自體血600～800毫升。

當(dāng)前23頁(yè)，總共85頁(yè)。HSCT的基本流程BMT須自體輸血，移植時(shí)須全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后）PBHSCT:外周血干細(xì)胞采集前須進(jìn)行4-5天的動(dòng)員，移植時(shí)采集至少2-6×108/kg個(gè)單個(gè)核細(xì)胞或至少2-6×106/kg個(gè)CD34陽(yáng)性的細(xì)胞（造血干細(xì)胞）。當(dāng)前24頁(yè)，總共85頁(yè)。HSCT的基本流程受者入無(wú)菌室前的準(zhǔn)備：各專科檢查：口腔科、耳鼻喉科、皮膚科、精神科等，以評(píng)估身體狀況，在最佳狀時(shí)進(jìn)行移植。如以后生育：國(guó)外較多，精子或卵子的儲(chǔ)存。中心靜脈導(dǎo)管的植入（亦可在入室后）。在接受大劑量化療后常有毛發(fā)脫落，因此，入室前必須干凈剃發(fā)(眉毛、睫毛除外)。當(dāng)前25頁(yè)，總共85頁(yè)。HSCT的基本流程受者入室前胃腸預(yù)備：入室前口服各種抗生素及抗真菌藥物清除胃腸道細(xì)菌及真菌，并一周前開(kāi)始無(wú)菌飲食。入室后與供者“同步化”,即接受各種不同的預(yù)處理方案后，于預(yù)計(jì)的時(shí)間輸注采集的干細(xì)胞液。當(dāng)前26頁(yè)，總共85頁(yè)。HSCT的基本流程預(yù)處理的目的1.免疫摧毀2.徹底清除瘤細(xì)胞3.騰空骨髓常用預(yù)處理方案舉例:1.TBI(8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg,2天)2.BuCy方案：Bu4mg/kg/日×4天，60mg/kg/日×2天當(dāng)前27頁(yè)，總共85頁(yè)。移植成功與失敗的判斷

移植成功1.患者的HLA表型全部為供者表型。2.外周血像恢復(fù)。3.骨髓增生活躍，各系增生正常。4.免疫功能正常，免疫細(xì)胞（T、B）比例正常。移植失敗1.診斷：干細(xì)胞輸注28d以后（常2月左右）ANC＜0.5×109/LorWBC＜1×109/L.2.挽救措施：二次移植；細(xì)胞因子當(dāng)前28頁(yè)，總共85頁(yè)。急性髓細(xì)胞白血病的遺傳學(xué)預(yù)后分組當(dāng)前29頁(yè)，總共85頁(yè)。不同預(yù)后組AML療效評(píng)價(jià)CR率低危80~90%高危40~60%5年DFS低危50~70%高危10~20%誘導(dǎo)期死亡率10~20%，隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)CR患者復(fù)發(fā)率50~80%初治難治率10~20%難治復(fù)發(fā)者OS率<10%當(dāng)前30頁(yè)，總共85頁(yè)。不同細(xì)胞遺傳學(xué)改變AML的緩解后治療選擇(NCCN）預(yù)后良好

a.接受4個(gè)療程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治療;b.予HDAraC鞏固1療程后,施行Auto-BMT。預(yù)后中等

a.進(jìn)入臨床試驗(yàn);b.采用HLA相合同胞供體的Allo-BMT或Auto-BMT;c.接受4個(gè)療程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治療。預(yù)后不良

a.進(jìn)入臨床試驗(yàn);b.采用HLA相合同胞供體/無(wú)關(guān)供體的Allo-BMT。

當(dāng)前31頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植在AML中療效異基因自身HDCTGIMEMA57%40%24%GOELAM55%45%22%MRC53%35%19%ECOG/SWOG61%48%29%當(dāng)前32頁(yè)，總共85頁(yè)。異基因造血干細(xì)胞移植在AML中療效EBMT

高危組應(yīng)在CR1后行alloSCTTRMRelapseLFSAllo-CR1(516人）27%25%55%Auto-CR1(598人）13%52%42%Allo-CR2(98人）32%42%39%Auto-CR2(190人）20%63%30%當(dāng)前33頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前34頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前35頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前36頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前37頁(yè)，總共85頁(yè)。ALL的預(yù)后因素細(xì)胞遺傳學(xué)：獨(dú)立的預(yù)后因素初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)量:免疫表型:性別：對(duì)初次治療的反應(yīng)：當(dāng)前38頁(yè)，總共85頁(yè)。成人ALL預(yù)后因素中對(duì)預(yù)后影響最為明顯者不利染色體核型:ph,t(9;22)累及BCR和ABL基因,t(4;11),累及MLL基因；t(1;19)；t(10;14)對(duì)初次誘導(dǎo)治療的反應(yīng)差（＞4周）年齡＞35歲初診B-ALLWBC＞30×109/L,T-ALL＞100×109/L緩解后有MRD是重要的獨(dú)立預(yù)后因素，常提示疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。當(dāng)前39頁(yè)，總共85頁(yè)。ALL的移植選擇成熟B-ALL和胸腺Ｔ-ALL一般選擇化療（0S>50%)CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者應(yīng)進(jìn)行allo-PBSCTCR1的標(biāo)?；颊呤欠裥衋llo-PBSCT尚且不統(tǒng)一當(dāng)前40頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前41頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前42頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前43頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前44頁(yè)，總共85頁(yè)。CML的治療評(píng)價(jià)羥基脲/馬利蘭：很少改善細(xì)胞遺傳學(xué)，不改善病程。IFNα：與HU相比，5-OS提高約15％伊馬替尼（Ⅲ期試驗(yàn)，1106例）伊馬替尼IFNα/Ara-C

血液學(xué)完全緩解97%69%

主要遺傳學(xué)緩解87％35％完全遺傳學(xué)緩解76％nr（10％）

當(dāng)前45頁(yè)，總共85頁(yè)。移植VS格列衛(wèi)

移植伊馬替尼優(yōu)點(diǎn)唯一治愈方法耐受性好，高遺傳學(xué)緩解率缺點(diǎn)年齡限制20％～30％無(wú)效供者限制是否能根治？

TRMDFS？

GVHD耐藥繼發(fā)腫瘤等當(dāng)前46頁(yè)，總共85頁(yè)。allo—HSCT是否應(yīng)作為CML的首選？

兩種傾向伊馬替尼：治療3－6個(gè)月，反應(yīng)良好，繼續(xù)治療。失敗，allo—HSCT。年齡<45歲有HLA匹配的同胞供者。年齡<35歲有HLA匹配的無(wú)關(guān)供者。Hasford分類中“預(yù)后良好”者年齡上限減少10歲；“預(yù)后不良”者年齡上限增加10歲。當(dāng)前47頁(yè)，總共85頁(yè)。CML移植時(shí)機(jī)選擇在診斷后的l2個(gè)月內(nèi)的首次緩解期。但亦有研究表明診斷后24個(gè)月內(nèi)行移植治療者與l2個(gè)月內(nèi)實(shí)施者遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯差別。當(dāng)前48頁(yè)，總共85頁(yè)。CML的移植療效評(píng)價(jià)患者數(shù)量隨訪時(shí)間生存率HLA-matchedrelateddonorCliftandStorb，1996325575%1070%Horowitz，19962,231387%vanRhee，1997373854%Champlin，2000211174%Giralt，2000873370%Ohnishi，200150572%Gaziev，2002881056%Weisdorf，20022,464563%Cwynarski，2003156375%UnrelateddonorHansen，1998196557%Weisdorf，20022062545%當(dāng)前49頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前50頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前51頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前52頁(yè)，總共85頁(yè)。造血干細(xì)胞移植治療CLL當(dāng)前53頁(yè)，總共85頁(yè)。MM的移植選擇造血干細(xì)胞移植（自體）主要作為大劑量化、放療的支持治療，使HDT成為可能。Allo-SCT對(duì)年輕MM患者來(lái)說(shuō)是唯一可能治愈的方法。當(dāng)前54頁(yè)，總共85頁(yè)。MM的療效評(píng)價(jià)傳統(tǒng)化療：VAD,MP等，有效率為40~60%CR＜5%，中位緩解期2~3年，5年生存約25~30%，10年生存<5%。

Auto-PBSCTConventionalChemotherapyResponserate81%57%Completeresponses22%5%5-EFS28%10%OS52%12%移植與傳統(tǒng)化療方案的對(duì)比研究N=200當(dāng)前55頁(yè)，總共85頁(yè)。MM的二次移植二次移植的目的HDT+SCT的目的是為達(dá)到移植后CR，以延長(zhǎng)EFS及OS，爭(zhēng)取分子水平的CR二次移植的優(yōu)點(diǎn)二次移植可提高CR率，從32%到48%。二次移植的時(shí)機(jī)二次移植一般在一次移植后6m內(nèi)進(jìn)行，最好是3-4m。

當(dāng)前56頁(yè)，總共85頁(yè)。Singleauto-transplantationVS

Doubleauto-transplantation

SingledoubleNumber1992007-EFS10%20%7-OS21%42%NEJM,2003

當(dāng)前57頁(yè)，總共85頁(yè)。影響自體移植的因素β2-MG水平CRP白蛋白漿細(xì)胞數(shù)細(xì)胞學(xué)異常：50%患者行FISH有13號(hào)染色體缺失低危組：低β2-MG或低乳酸脫氫酶(LDH)及無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)異常高危組：高β2-MG伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常（亞二倍體/13染色體異常）當(dāng)前58頁(yè)，總共85頁(yè)。MMallo-PBSCT年輕MM患者來(lái)說(shuō)是唯一可能治愈的方法。年齡／供者／高TRM限制了allo-PBSCT的應(yīng)用。非清髓造血干細(xì)胞移植可降低TRM，但用RIC治療難治及復(fù)發(fā)的患者復(fù)發(fā)率仍較高．可用于auto-PBSCT后鞏固。當(dāng)前59頁(yè)，總共85頁(yè)。MM清髓性allo—HSCT適應(yīng)癥年齡＜55歲無(wú)移植禁忌癥具有HLA匹配同胞供者診斷時(shí)有預(yù)后不良的因素當(dāng)前60頁(yè)，總共85頁(yè)。MMAuto-SCT與Allo-SCT比較EBMT經(jīng)驗(yàn)：allo-BMT(SCT)1368例vsauto－BMT(SCT)8362例后者生存率，EFS明顯優(yōu)于前者。Allo-SCT治療相關(guān)死亡率高達(dá)30-40%。當(dāng)前61頁(yè)，總共85頁(yè)。Auto-SCT與Allo-SCT比較美國(guó)單中心研究

BoneMarrowTransplant，2003，32：1145-1151自體異基因病例數(shù)166664年OS41%39%4年P(guān)FS23%18%４年非復(fù)發(fā)死亡13%24%4年復(fù)發(fā)率56%46%當(dāng)前62頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前63頁(yè)，總共85頁(yè)。濾泡性淋巴瘤的ASCT治療復(fù)發(fā)FL對(duì)于復(fù)發(fā)FL患者，ASCT治療療效較好，特別是對(duì)于移植前再次獲得CR的FL患者，ASCT能明顯改善DFS和OSJClinOncol，2003自體（34）常規(guī)化療（55）2年－DFS55％26％2年－OS71％46％當(dāng)前64頁(yè)，總共85頁(yè)。濾泡性淋巴瘤的ASCT治療CR1的FLASCT能提高CR期患者DFS，但是否能改善其OS還有待進(jìn)一步研究聯(lián)合利妥昔單抗(美羅華)凈化可提高療效當(dāng)前65頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前66頁(yè)，總共85頁(yè)。中高度惡性淋巴瘤的治療選擇對(duì)60歲以下復(fù)發(fā)的NHL患者，如果對(duì)化療敏感，應(yīng)選用APBSCT自體(55)常規(guī)化療(54)5-DFS46%12%8-DFS36%11%5-OS53%22%8-OS47%27%復(fù)發(fā)率56%89%當(dāng)前67頁(yè)，總共85頁(yè)。中高度惡性淋巴瘤CR1后NHL對(duì)于常規(guī)化療5年生存期超過(guò)50%的預(yù)后較好，進(jìn)展緩慢的NHL，不主張首先使用造血干細(xì)胞移植治療有不良預(yù)后因素的患者，主張盡早施行APBSCT當(dāng)前68頁(yè)，總共85頁(yè)。NHL移植的預(yù)后因素

對(duì)化療是否敏感移植前治療強(qiáng)度其它：LDH水平、全身狀況、病理分型和病灶大小等當(dāng)前69頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前70頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前71頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前72頁(yè)，總共85頁(yè)。不同IPSS組MDS預(yù)后（<60yspts）Riskgroup MedianOS(年)

Timeto25%riskofAML（年） Low 11.8 >9.4INI-1 5.2 6.9INI-21.8 0.7High 0.3 0.2PeterGreenberg,etal.Blood,1997,89(6):2079當(dāng)前73頁(yè)，總共85頁(yè)。移植用于不同F(xiàn)AB分型患者無(wú)病存活概率%復(fù)發(fā)率%RA/RARS49-730-13RAEB31-4045RAEBt19-2525-61CMML/JMML28-3158IBMTR等

CutlerCS,etal.Blood,2004;104:579–585當(dāng)前74頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前75頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前76頁(yè)，總共85頁(yè)。當(dāng)前77頁(yè)，總共85頁(yè)。

ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125(2-63)Cy

ATGMRD4%15yOS

88%Resnicketal1320(9-55)Cy

Flu

ATGMRD0%5yOS

84%Guptaetal3316(4-45)Cy

AlemtuzumabMRD24%5yOS

81%Kimetal11328(16-50)CyATGProcarbazineMRD15%6yOS

89%Passwegetal18116(1-55)MUD17%5yOS

39%Deegetal6218(1-53)Cy

ATG

TBIMUD1%5yOS

61%Bacigalupoetal3314(3-37)Cy

ATGFluMUD18%6yOS

73%Kojimaetal7917(1-46)MUD8%5yOS

60%當(dāng)前78頁(yè)，總共85頁(yè)。SCT治療重型再障ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125(2-63)Cy

ATGMRD4%15yOS

88%Resnicketal1320(9-55)Cy

Flu

ATGMRD0%5yOS

84%Guptaetal3316(4-45)Cy

AlemtuzumabMRD24%5yOS

81%Kimetal11328(16-50)CyATGProcarbazineMRD15%6yOS

89%Pass