丙型肝炎治療的現(xiàn)狀與進展3

丙型肝炎治療的現(xiàn)狀與進展3當(dāng)前1頁，總共53頁。2023/3/102內(nèi)容丙型肝炎治療現(xiàn)狀全球流行概況自然史治療原則聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療

基因1型丙型肝炎丙型肝炎治療新進展當(dāng)前2頁，總共53頁。2023/3/103篩查：全球丙型肝炎病毒感染的人估計有180萬，WorldHealthOrganization.WklyEpidRec.1999;74:425-427.WorldHealthOrganization.HepatitisC:GlobalPrevalence:Update.2003.FarciP,etal.SeminLiverDis.2000;20:103-126.WasleyA,etal.SeminLiverDis.2000;20:1-16.Europe8.9million(1.03%)Americas13.1million(1.7%)Africa31.9million(5.3%)WesternPacific62.2million(3.9%)EasternMediterranean21.3million(4.6%)SoutheastAsia32.3million(2.15%)當(dāng)前3頁，總共53頁。2023/3/104基因型分布6個基因型及不同亞型基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主；某些地區(qū)有1a、2b和3b型報道；6型主要見于香港和澳門地區(qū)當(dāng)前4頁，總共53頁。2023/3/105內(nèi)容丙型肝炎治療現(xiàn)狀全球流行概況自然史治療原則聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療

基因1型丙型肝炎丙型肝炎治療新進展當(dāng)前5頁，總共53頁。丙肝自然病史

當(dāng)前6頁，總共53頁。2023/3/107內(nèi)容丙型肝炎治療現(xiàn)狀全球流行概況自然史治療原則聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療

基因1型丙型肝炎丙型肝炎治療新進展當(dāng)前7頁，總共53頁。各國指南均以清除HCVRNA

作為丙肝治療的首要目標(biāo)2004年中國指南、2009年美肝會指南、2011年歐肝會指南——丙肝治療的目標(biāo)就是清除HCVRNA治療終點：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）即為病毒學(xué)治愈達到SVR從而改善或減輕HCV相關(guān)的肝損害及并發(fā)癥1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.當(dāng)前8頁，總共53頁。越來越多不同類型的丙肝患者

納入臨床規(guī)范治療范疇約1/3的患者ALT指標(biāo)正常，臨床癥狀僅有乏力、惡心和腹痛，但肝臟病變?nèi)栽诓粩噙M展；隱匿性丙肝HCVRNA可能處于低水平復(fù)制，雖然無法檢測，但對肝臟損傷并未停止莊輝.全國丙肝論壇.當(dāng)前9頁，總共53頁。各國指南均推薦的首選用藥

——PEG-IFNα+利巴韋林2004年中國指南、2009年美肝會指南——慢性丙肝的首選治療方案是PEG-IFNα+利巴韋林2011年歐肝會指南——慢性丙肝的一線治療方案是PEG-IFNα+利巴韋林1.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.當(dāng)前10頁，總共53頁。2011年歐肝會指南提出的治療禁忌癥絕對禁忌癥未獲控制的抑郁、精神病、癲癇癥狀未獲控制的自身免疫性疾病Child–PughB級或更高孕婦或不愿執(zhí)行避孕措施的夫婦嚴重的合并癥：未獲控制的高血壓、心力衰竭、未獲控制的糖尿病、COPD相對禁忌癥血象指標(biāo)異常(男性Hb<13g/dl、女性Hb<12g/dl，嗜中性粒細胞計數(shù)<1500/mm3，血小板計數(shù)<90,000/mm3)血清肌酐水平>1.5mg/dl顯著的冠心病未經(jīng)治療的甲狀腺疾病肝硬化失代償期治療應(yīng)謹慎JHepatol,2011.當(dāng)前11頁，總共53頁。2023/3/1012推薦初始HCV治療的治療方案InclusionofRBVtopegIFNincreasesETRratesanddecreasesrelapseratesOptimaldurationoftreatmentshouldbebasedontheviralgenotypeGhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.當(dāng)前12頁，總共53頁。2023/3/1013治療應(yīng)答的定義*RVR=快速病毒學(xué)應(yīng)答**EVR=早期病毒學(xué)應(yīng)答當(dāng)前13頁，總共53頁。2023/3/1014目前丙型肝炎治療療程G1/4G2/348周療程24周療程48周療程48周療程72周療程48療程中止常規(guī)治療中止常規(guī)治療RVRcEVRpEVR非EVR利巴韋林(RBV)mg/天800-1400800當(dāng)前14頁，總共53頁。2023/3/1015內(nèi)容丙型肝炎治療現(xiàn)狀全球流行概況自然史治療原則聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療

基因1型丙型肝炎丙型肝炎治療新進展當(dāng)前15頁，總共53頁。2023/3/1016IDEAL研究(N=3070):

頭對頭比較按體重個體化給藥的PEGIFN-2b與固定劑量給藥的PEGIFN-2a加利巴韋林治療初治基因1型丙肝,以優(yōu)化治療方案IndividualizedDosingEfficacyvs.FlatDosingtoAssessOptimalPegylatedInterferonTherapy(IDEAL)PEGIFN/RBV治療初治基因1型丙肝比較當(dāng)前16頁，總共53頁。2023/3/1017IDEAL研究(N=3070)全球病例數(shù)最多、隨機、對照、前瞻、頭對頭研究，比較兩種PEGIFN+RBV治療初治的基因1型丙肝全美118個肝病中心參加治療失敗的定義(將停止治療):第12周HCVRNA下降<2log10第12周HCVRNA下降≥2log10，但第24周時仍然陽性NEnglJMed2009;361:580-93當(dāng)前17頁，總共53頁。2023/3/1018IDEAL研究設(shè)計(N=3070)N=1019PEGIFN-2b1.5g/kg/周+RBV800-1400mgN=1016PEGIFN-2b1.0g/kg/周+RBV800-1400mgN=1035PEGIFN-2a180g/周+RBV1000-1200mg篩選24周隨訪24周隨訪24周隨訪NEnglJMed2009;361:580-932412244841224HCVRNA檢測時間點(周)當(dāng)前18頁，總共53頁。三組病人基線特征相同(N=3070)當(dāng)前19頁，總共53頁。2023/3/1020病毒學(xué)應(yīng)答?8*(顯著差異)(95%CI-13.2%,-2.8%)HCVRNA陰性%當(dāng)前20頁，總共53頁。2023/3/102160黑人

白人*4444444026231720PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/kg/wk

SVR(%)0美國白人與黑人的SVRNEnglJMed2009;361:580-93當(dāng)前21頁，總共53頁。2023/3/102280正常

升高

6044444240333028200PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/wk

*正常=空腹血糖<100mg/dL;升高=空腹血糖>100mg/dL.空腹血糖>140mg/dL者被排除.SVR(%)空腹血糖與SVRNEnglJMed2009;361:580-93當(dāng)前22頁，總共53頁。2023/3/1023第12周達到cEVR?者獲得SVR的概率*95%可信區(qū)間內(nèi)不含零,統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異?cEVR:第12周HCVRNA陰性

NEnglJMed2009;361:580-93當(dāng)前23頁，總共53頁。2023/3/1024第4周達到RVR者獲得SVR的概率*95%可信區(qū)間內(nèi)不含零,統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異NEnglJMed2009;361:580-93當(dāng)前24頁，總共53頁。緩慢應(yīng)答者:

第12周HCVRNA(+),24周()

延長療程至72周：

提高SVR，降低復(fù)發(fā)率當(dāng)前25頁，總共53頁。標(biāo)準(zhǔn)48周療程的SVR(328/407)(303/366)(344/466)緩慢應(yīng)答者Sulkowski,l.EASL2009當(dāng)前26頁，總共53頁。PEGIFN-2b+RBV治療基因1型緩慢應(yīng)答者病人特征:基因1型,初治丙肝患者,48%難治的美國黑人ALT升高,79%高病毒載量，24%F3/4，30%BMI>30HCVRNA(+)且

>2logn=86PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按體重RBV，治療48周

PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按體重RBV，治療72周第12周利巴韋林(RBV)按體重給藥800-1,400mg/天HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007當(dāng)前27頁，總共53頁。604020100ETRSVR50(%)45%18%48%38%3048周72周59%20%復(fù)發(fā)率P=NSP=0.03P=0.04HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007:1688PEGIFN-2b+RBV治療基因1型緩慢應(yīng)答者當(dāng)前28頁，總共53頁。2009年美國肝病學(xué)會發(fā)布的慢性丙肝臨床實踐指南明確指出：曾應(yīng)用IFN-α聯(lián)合或不聯(lián)合RBV，或單用PEG-IFNα治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)者，可以考慮再次應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療，特別是對橋接纖維化或肝硬化患者；對完成PEG-IFNα聯(lián)合RBV全療程治療而未獲得SVR的患者，不推薦再次應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療，即使采用不同類型的PEG-IFNα也不予推薦。當(dāng)前29頁，總共53頁。僅依靠優(yōu)化PEG-IFNα聯(lián)合RBV的標(biāo)準(zhǔn)治療，療效有限。對基因1型病毒感染初治患者PEG-IFNα治療緩慢應(yīng)答者如何提高SVR率？對完成PEG-IFNα聯(lián)合RBV全療程治療而未獲得SVR的或復(fù)發(fā)的患者，如何治療？近年來顯著提高基因1型病毒感染者SVR的治療是特異性靶向抗HCV治療（specifictargetedantiviraltherapyforhepatitisC，STAT-C）．當(dāng)前30頁，總共53頁。目前在研的主要小分子化合物PawlotskyJM.Hepatology2011[epubaheadofprint]

ZeuzemS.CCOslideset當(dāng)前31頁，總共53頁。蛋白酶抑制劑及其他新型藥物的出現(xiàn)，能縮短治療時間及提高耐受性，以獲得更佳的治療效果蛋白酶抑制劑是丙肝藥物的一次革命在丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上引入蛋白酶抑制劑可把治愈率提高超過30%，這在內(nèi)科治療領(lǐng)域是難以想象的，是丙肝治療史上的一次里程碑32蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)當(dāng)前32頁，總共53頁。PEG-IFN是第一代三聯(lián)方案的基礎(chǔ)用藥

——Boceprevir和Telaprevir三聯(lián)方案Peg-IFN利巴韋林蛋白酶抑制劑Peg-IFN利巴韋林當(dāng)前33頁，總共53頁。Telaprevir相關(guān)III期研究——

ADVANCE研究（初治患者）隨訪

24

周隨訪

24周隨訪

24

周隨機分組1:1:1(按G1亞型和病毒載量分層)安慰劑+

派羅欣+RBVTVR750mgq8h+派羅欣+RBVTVR750mgq8h+派羅欣+RBVT12/PR48PegIFN-α2a+RBV派羅欣

+RBV周48024128派羅欣

+RBVNoeRVR;PegIFN-α2a+RBVT8/PR48SOCeRVR;24周停止治療/隨訪非eRVR;派羅欣+RBVeRVR;24周停止治療/隨訪JacobsonIM,etal.TobepresentedatAASLD2010.Abstract211.TVR組的設(shè)定療程：患者達到eRVR(第4—12周HCVRNA維持陰性)則接受總共24周治療患者未達到eRVR則繼續(xù)接受派羅欣/RBV治療，直至48周派羅欣

+RBV非eRVR;派羅欣+RBV慢性丙肝初治患者,G1,N=1095當(dāng)前34頁，總共53頁。ADVANCE研究——

三聯(lián)方案可以顯著提高病毒學(xué)應(yīng)答P<0.0001P<0.0001756944020406080100SVR率患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.271/363250/364158/3619928復(fù)發(fā)率當(dāng)前35頁，總共53頁。ADVANCE研究——

三聯(lián)方案的不良事件停藥率明顯上升JacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.1.40.80.53.300.60246810皮疹停藥貧血停藥患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOC784總體停藥當(dāng)前36頁，總共53頁。Boceprevir相關(guān)III期研究——

SPRINT-2研究（初治患者）PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]BOCRGTN=368BOC+SOCN=366TW8–24HCVRNA維持陰性TW8–24HCVRNAdetectable安慰劑+Peg-IFNa-2b+RBV44wk隨訪

24wk（周）1224487228BOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkSOCN=368隨訪

24wk隨訪

24wk隨訪

24wk04BOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wk安慰劑+

Peg-IFNa-2b+RBV

20wk慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC=boceprevir(800mgPOtid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5μg/kg/wk)+RBV(600–1400mg/d);

RGT=response-guidedtherapy隨機分組；隊列1=938例非黑人患者;隊列2=159例黑人患者當(dāng)前37頁，總共53頁。SPRINT-2研究——

病毒學(xué)應(yīng)答和復(fù)發(fā)率PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.美國黑人除黑人外的其他人種當(dāng)前38頁，總共53頁。SPRINT-2研究

Safety5種治療中最常見的不良事件

2組用BOC治療的患者貧血停藥率均為2%，常規(guī)組為1%BOCRGT組不良事件總體停藥率為12%，BOC+SOC組為16%，常規(guī)組為16%PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.當(dāng)前39頁，總共53頁。隨訪隨訪隨訪TVR+

派羅欣+RBV派羅欣+RBVTVR+

派羅欣+RBV派羅欣+RBV派羅欣+RBVT12/PR48n=26601224364872PR48

(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治療無效患者,G1,N=662既往治療無效=復(fù)發(fā)53%，既往部分應(yīng)答19%（12周時HCVRNA下降≥2log10，但24周時未轉(zhuǎn)陰），完全無應(yīng)答28%（12周時HCVRNA下降<2log10）包括4周的誘導(dǎo)期，采用派羅欣+RBV治療周Week416*Vertexpressrelease,September7th,2010.Availableat:investors.vrtx/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239Telaprevir相關(guān)III期研究——

REALIZE研究（復(fù)治患者）當(dāng)前40頁，總共53頁。p<0.0001p<0.0001p<0.000122/132346/530Zeuzemetal,EASL2011,oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR[HCVRNA<25IU/mL]SOCT12/PR48PR誘導(dǎo)T12/PR48T12/PR48聯(lián)合統(tǒng)計REALIZE研究——

三聯(lián)方案的SVR率顯著提高當(dāng)前41頁，總共53頁。REALIZE研究——

各患者亞組的SVR率顯著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往復(fù)發(fā)患者既往部分應(yīng)答患者既往完全無應(yīng)答患者SVR(%)T12/PR48PR誘導(dǎo)T12/PR48SOC121/14529/4921/72*p<0.001vs.SOC

Zeuzemetal,EASL2011,oral124/14116/6826/484/2725/752/37當(dāng)前42頁，總共53頁。Boceprevir相關(guān)III期研究——

RESPOND-2研究（復(fù)治患者）BOCRGTBOC+SOC安慰劑+

PEG+RBV

12wkTW8HCVRNA轉(zhuǎn)陰BOC+PegIFN-α2b+RBV32wkPEG+

RBV

4wkTW8HCVRNA陽性/TW24轉(zhuǎn)陰PEG+

RBV

4wk安慰劑+PegIFN-α2b+RBV

44wk隨訪

24wk（周）1224487236BOC+PegIFN-α2b+RBV44wkPEG+

RBV

4wkSOC隨訪

36wk隨訪

24wk隨訪

24wk隨機分組1:1:1

既往治療失敗患者不包括對PegIFN-α2b+RBV完全無應(yīng)答患者

BOC=boceprevir；SOC=PegIFN-α2b+RBV；既往治療失敗患者包括復(fù)發(fā)患者和無應(yīng)答患者（12周時HCVRNA下降≥2log10，但療程中HCVRNA始終為陽性）04BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.慢性丙肝既往治療無效患者,G1，N=403當(dāng)前43頁，總共53頁。RESPOND-2研究——

三聯(lián)方案的SVR率顯著提高BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.當(dāng)前44頁，總共53頁。（周）48072慢性丙肝既往治療無效患者*,G1,N=201派羅欣180μg/wk+RBV1000-1200mg/d+安慰劑(從第5周開始)Boceprevir800mgtid+派羅欣180μg/wk+RBV1000-1200mg364PEGASYS+RBV824周隨訪24周隨訪AB隨機分組(1:2)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)*既往治療無效包括：無應(yīng)答（12周HCVRNA下降≥2log10但療程中HCVRNA始終為陽性）和復(fù)發(fā)患者；完全無應(yīng)答患者未納入研究。Boceprevir+派羅欣+RBV治療基因1型

既往Peg-IFN+RBV治療失敗患者當(dāng)前45頁，總共53頁。Boceprevir聯(lián)合派羅欣方案能夠

顯著提高既往治療無效患者的SVR率派羅欣/RBV派羅欣/BOC/RBVSVR（%）P<0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080總體無應(yīng)答復(fù)發(fā)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)當(dāng)前46頁，總共53頁。38–4417–21初治患者63–7559–66復(fù)治患者ADVANCE/

SPRINT-21,2RESPOND-2/

REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESPOND-2/

REALIZE3,41.PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-4)

2.JacobsonIM,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract211)

3.BaconBR,etal,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstract216)

4.FosterGR,etal.APASL2011(abstract1529)

5.ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)(abstractLB-2)BOC和TVR三聯(lián)方案可以顯著提高

基因1