臨床常見輸血不良反應

FNHTR（febrilenon-hemolytictransfusionreactions）ATR（allergictransfusionreactions）AHTR（acutehemolytictransfusionreactions）DHTR

（delayedhemolytictransfusionreactions）PTR（platelettransfusionrefractoriness）PTP（post-transfusionpurpura）TRIM（transfusionrelatedimmunomodulation）TA-GVHD（transfusion-associatedgraft-versus-hostdisease）TRALI（transfusionrelatedacutelunginjury）TA-MC（transfusion-associatedmicrochimerism）臨床常見的輸血反應2014/7/221》 非溶血性發(fā)熱反應》 過敏反應》 急性溶血反應》 遲發(fā)性溶血反應》 血小板輸注無效》 輸血后紫癜》 輸血相關免疫調節(jié)》 輸血相關移植物抗宿主病》 輸血相關急性肺損傷》 輸血相關微嵌合(體)2014/7/222臨床常見的輸血反應》

定義》 輸血過程或輸血后1~2h內》 體溫升高1℃以上》 無其他原因解釋》

主要表現》 發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、出汗》 可伴有惡心、嘔吐、心悸、頭痛》 體溫多＞38

℃，單峰熱》

發(fā)生率》 1：500(每輸注500U發(fā)生1次)》 全面濾白后更低2014/7/22非溶血性發(fā)熱反應3原因與機理4》

外源性致熱原》 細菌毒素或代謝產物、殘留變性蛋白、雜質等》 一次性采血袋和輸血器基本解決了上述問題》

同種免疫反應》 HLA抗體、血小板抗體、血漿蛋白抗體》 去除WBC，＜5×106/U后明顯降低》

炎性細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNFα》 保存前去除WBC可減少細胞因子釋放》

易感因素》 反復多次輸血、多次妊娠、應激狀態(tài)預防與治療5》

預防》 采血、輸血嚴格無菌操作，采血、輸血器具及制備過程無致熱原》 保存前去除WBC》 輸血前用藥？》

治療》 停止輸血》 物理降溫》 藥物降溫、鎮(zhèn)靜過敏反應6》 定義》 輸血開始后數分鐘發(fā)生過敏樣反應，也可發(fā)生在輸血后》 主要表現》 輕度：全身皮膚搔癢、紅斑、蕁麻疹、血管神經性水腫和關節(jié)疼痛》 重度：支氣管痙攣、喉頭水腫、呼吸困難、低血壓、紫紺，嚴重者過敏性休克》 發(fā)生率》 1：250，重度者1：20,000~1：47,000過敏原》 血漿/血漿蛋白7》 IgA、結合珠蛋白》 過敏毒素(C3a、C5a)》 其他？》 化學物質》 亞甲藍、增塑劑、環(huán)氧乙烷》 其他？》 食物蛋白》 花生蛋白Ara

h2》 其他？發(fā)生機理8》 過敏原依賴途徑》 IgE、FcεR、肥大細胞、組織胺途徑，即經典I型超敏反應》 IgG、FcγR、嗜堿細胞、血小板活化因子途徑》 非過敏原依賴性途徑》 過敏體質》 抗體被動轉移》 被動致敏發(fā)生機理9生物反應調節(jié)因子(biologicalresponse

modifiers，BRMs)包括血管內皮細胞生長因子(VEGF)、轉化生長因子(TGF)-β1、可溶性CD40配體(sCD40L)等發(fā)生機理10預防11》輸血前用藥？》

抗組織胺類、糖皮質激素類》IgA缺乏患者選擇缺乏IgA獻血者的血液》去除血漿或洗滌》不輸有過敏史獻血者血漿治療》 輕度反應12》 減慢輸血速度或停止輸血》 抗組織胺類或糖皮質激素類藥物》 重度反應》 立即停止輸血，保持靜脈通道通暢》 皮下注射付腎素靜注氫考、氨茶堿》 抗休克》 氣管插管、氣管切開急性溶血反應13》

最嚴重的輸血不良反應》

發(fā)生率》 國外報道1：7000~1：3800》

死亡率》 國外報道1：1,800,000原因》 ABO血型不合14》 最常見原因》 患者血液標本錯誤、輸錯血》 試劑失效、類B現象、紅細胞抗原減弱、操作失誤》 A、B、AB型患者輸O型全血，獻血者抗A或抗B效價非常高》 A2亞型患者多次輸入A1型紅細胞》 Rh血型不合》 Rh(-)患者多次輸入Rh(+)紅細胞》 其他血型不合發(fā)生機理15》

血管內溶血》 紅細胞血型抗原+相應抗體(IgM、IgG)細胞 溶血》

低血壓、休克免疫復合物激活補體攻擊紅C3a、C5a》 紅細胞破壞》 紅細胞破壞》

腎衰肥大細胞釋放5-HT、組織胺血管擴張FXII激活 激肽系統(tǒng)釋放緩激肽血管內皮細胞產生IL-8、TNFα毛細血管通透性增高加重低血壓和休克》 游離血紅蛋白阻塞腎小管？》 低血壓+腎小動脈內微血栓形成+腎血管痙攣DIC腎缺血》 紅細胞破壞

FXII激活》 白細胞、血小板釋放促凝物質啟動外源性凝血系統(tǒng)啟動內源性凝血系統(tǒng)診斷》

臨床表現》 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、腰背腹痛、呼吸困難、紫紺、血壓下降、血紅蛋白尿，全麻者術野滲血不止，嚴重者休克、DIC、急性腎衰16》

實驗室檢查》 患者血型—供者血型》 患者輸血前后標本重新鑒定血型》 抽血離心觀察上清顏色、測游離血紅蛋白etc……治療》

立即停止輸血，保持靜脈通路通暢17》

擴容》

利尿》

堿化尿液》

糖皮質激素》

交換輸血》 輸入200ml以上異型血液etc……遲發(fā)性溶血反應18》定義》輸血24h以后發(fā)生的溶血反應，血管外溶血，多在2d~2w》原因》Rh血型不合：多次輸血、多次妊娠，IgG》其他血型不合》ABO血型不合：受血者抗-A和/或抗-B效價較低》輸入O型紅細胞：受血者為非O型》血型不合干細胞移植后》etc……》臨床表現》發(fā)熱、貧血、黃疸血小板輸注無效19》

血小板輸注效果的影響因素》 血小板制品質量》 數量不足、保存不當(溫度、震蕩頻率、血袋通氣性)、運輸不當、輸注操作不當》 非免疫因素》 發(fā)熱、嚴重感染、脾功能亢進、DIC等，血小板破壞或消耗過多》 免疫因素》 同種免疫：HLA抗體、HPA抗體、ABH抗體》 70~80%血小板輸注無效20》

血小板輸注效果的評估》 治療性輸注》 臨床止血效果為主要依據，血小板計數作為參考》 預防性輸注血小板回收率(percentageplateletrecovery，PPR)》 (輸注后血小板計數增加值×血容量)/(輸入血小板總數×2/3)》 輸注1h后PPR＜30%或24h后＜20%考慮PTR校正血小板增加指數(correctedcountincrement，CCI)》 (輸注后血小板計數增加值×體表面積)/輸入血小板總數》 輸注1h后CCI＜7.5或24h后＜5考慮PTR血小板輸注無效21舉例：患者體重70kg，身高1.75m，輸注前血小板計數20

×109/L，輸注1個治療量單采血小板1h后血小板計數40

×109/L》 PPR=[(40

×109/L-20

×109/L)×5L]/(2.5×1011×2/3)=0.6》 血容量(L)=體重×7~8%》 CCI=[(40-20)(109/L)

×1.8(m2)]/2.5(1011)=15.2》 體表面積(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.01529血小板輸注無效22》

定義》 一般連續(xù)2次輸注血小板1h后PPR都＜

30%或CCI

＜

7.5為血小板輸注無效(platelettransfusionrefractoriness，PTR)》

預防》 減少不必要的預防性輸注——嚴格掌握預防性輸注適應癥》 輸注自身血小板》 減少供者暴露——輸注單采血小板》 降低同種免疫風險——輸注去白單采血小板(包括各種細胞成分制品)血小板輸注無效23》

治療》 血小板配型HLA配型HPA配型》 靜脈注射免疫球蛋白》 血漿置換輸血后紫癜24》

定義》 輸血后1~2w內發(fā)生嚴重血小板減少和出血，PC通常＜10×109/L》 多見于有輸血史或妊娠史的婦女》 自限性疾病，1~8w恢復》

病因》 幾乎所有患者均能檢出HPA同種抗體》 80~90%為抗-HPA-1a抗體》 約15%患者有2種以上抗-HPA抗體共同參與發(fā)生機理25以HPA-1a為例》 HPA-1a陰性受血者因妊娠或輸入HPA-1a陽性細胞血液成分后被致敏，再次輸入HPA-1a陽性血小板時，供血者血小板被破壞》 如僅供血者血小板被破壞應為PTR，自身血小板同時破壞才是PTP》 HPA-1a陰性受血者自身血小板為什么被破壞？》 獲得性抗原機制：供血者血小板釋放的可溶性HPA-1a與受血者HPA-1a陰性的血小板結合》 免疫復合物機制：受血者體內的抗-

HPA-1a抗體與供血者HPA-1a陽性血小板形成可溶性免疫復合物，再與HPA-1a陰性的自身血小板結合》 自身抗體機制：供血者血小板抗原通過交叉免疫反應刺激受血者產生效價低但破壞性強的自身抗體臨床表現26》 潛伏期多為5~12d》

起病迅速，以嚴重血小板減少和出血為主要表現，皮膚黏膜廣泛出血紫癜、鼻衄、血尿、消化道出血、顱內出血》 24h內血小板計數＜10×109/L治療》 首選大劑量靜脈注射免疫球蛋白27》 血漿置換》 糖皮質激素》 血小板輸注：危及生命時，

HPA-1a陰性血小板》 脾切除輸血相關免疫調節(jié)28Transfusionrelatedimmunomodulation(TRIM)，多數為免疫耐受(immunetolerance)或免疫抑制(immunosuppression)》 免疫耐受》

1972年Opeltz等回顧性研究首次發(fā)現圍手術期輸血的移植腎臟存活率明顯高于未輸血者，后續(xù)研究證實輸血次數越多，獻血者暴露越多，移植腎存活率越高；以后還發(fā)現輸血可降低復發(fā)性自然流產的風險》 免疫抑制》 圍手術期輸血可能與術后(非手術部位)感染有關》 圍手術期輸血可能與術后腫瘤復發(fā)、生存率降低有關克隆清除(clonaldeletion)》

克隆選擇學說認為，體內存在102~107種識別特異性抗原決定簇的免疫細胞克隆，未成熟階段的T、B細胞克隆與抗原接觸后發(fā)生程序性死亡而被清除，即對這種抗原發(fā)生免疫耐受》 中樞性克隆清除——胸腺》 胚胎發(fā)育期》 自身免疫耐受》 周圍性克隆清除——其他淋巴器官、組織？發(fā)生機理29發(fā)生機理30克隆無能(clonalanergy)》 受體封閉》 免疫活性細胞表面抗原受體被封閉，抗原不能與其表面受體結合，反應細胞克隆不應答(unresponsiveness)》 協(xié)同刺激信號(共刺激信號)失活》 免疫活性細胞激活需要2級信號：第1信號——MHC-抗原肽-TCR信號，第2信號——抗原遞呈細胞的共刺激信號》 抗原遞呈細胞的共刺激信號在血液保存過程中失活，免疫活性細胞不能進入增殖分化階段發(fā)生機理31》

免疫抑制》 T細胞抑制》 NK細胞抑制》 機理復雜，涉及多種生物活性物質，如單核細胞表面CD200分子、血液制品保存過程中產生的sHLA和sFasL、上清液中的TGF-β、IL-8等等輸血相關移植物抗宿主病32》

定義移植物抗宿主?。╣raft-versus-host

disease,

GVHD）是移植物組織中的免疫活性細胞在受者體內存活、增殖并啟動免疫反應攻擊受血者組織器官，以皮膚、胃腸道、肝臟和骨髓受損為主要表現的臨床綜合征（可理解為逆向排斥反應）。Ⅲ~Ⅳ度aGVHD死亡率50%±輸血相關移植物抗宿主?。╰ransfusion-associated

GVHD,

TA-GVHD）是所輸血液中的免疫活性細胞導致的GVHD》

發(fā)生率》

死亡率1:1000~1:1000090~100%發(fā)生機理33》

發(fā)生條件(三者缺一不可)》 輸入的血液中含有活性淋巴細胞》 供血者和受血者HLA不相合》 受血者存在免疫缺陷或免疫抑制》

發(fā)病機理》 輸入的血液含有活性淋巴細胞，受血者免疫系統(tǒng)不能及時有效清除，》 供血者淋巴細胞在受血者體內存活、分裂增殖，識別HLA不合的受血者，啟動細胞免疫，攻擊受血者組織器官高危因素34》

免疫功能低下》 先天性免疫缺陷》 早產兒、新生兒、小嬰兒》 造血干細胞移植、器官移植》 接受大劑量化療、放療》

HLA相近又不相合》 近親間輸血——供受者HLA單倍型基因相同》

血液中活性淋巴細胞較多》 輸注“熱血”、“新鮮血”》 一般認為閾值為8×107/kg，也有8×104/kg發(fā)生TA-GVHD的報道》

心臟、大血管手術》

大出血、嚴重創(chuàng)傷臨床表現與診斷35》

臨床表現》 潛伏期：2~30天，多為7~14天》 發(fā)熱：多為高熱》 皮疹：皮膚紅腫、丘疹、皰疹、紫斑、皮膚剝脫》 胃腸道損害：惡心、嘔吐、腹痛、水樣便、便血》 肝臟損害：肝功異常、急性肝壞死》 骨髓造血功能衰竭、全血細胞減少》

診斷》 高危因素》 潛伏期》 臨床表現》 皮膚病理：淋巴細胞浸潤》 供血者淋巴細胞植活證據：HLA、DNA漏診原因36》

缺乏足夠認識和重視》

潛伏期較長》

起病急，進展快，病情重，往往尚未作出診斷即已死亡》

臨床表現缺乏特異性》

確診條件要求嚴格治 療》

大劑量腎上腺皮質激素37》

抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白》

抗CD3單克隆抗體》

CTX、CsA等免疫抑制劑預 防》

γ-射線照射38》 目前最可靠方法，照射劑量≥25Gy》

高效白細胞濾器》 PULL第4代，白細胞去除率≥99.99%》

病原體滅活技術》 熱門開發(fā)研究中》

盡量避免高危因素》 不用、慎用“熱血”“新鮮血”、近親血需要照射的血液制品39》若受血者存在前述高危因素》

紅細胞制品》

血小板制品》

粒細胞制品（已罕用）》

血漿制品》 新鮮（液體）血漿》 有人認為新鮮冰凍血漿雖經冰凍仍可能含有活性的淋巴細胞，但尚未見到輸注新鮮冰凍血漿發(fā)生TA-GVHD的報道英國輻照血液使用指南概覽項目推薦意見1輻照要求1）劑量：25~50Gy2）輻照源：γ或X射線3）未使用的輻照血液可退回，退回后按一般血液使用4）輻照血液應有標識，使用輻照敏感儀器對單位血液實施監(jiān)測，監(jiān)測記錄永久保存2

需要輻照的血液品種5）所有細胞成分：紅細胞、白細胞和血小板6）1級或2級親屬捐獻的血液7）HLA配型血液3

上報國家血液預警系統(tǒng)8）全部TA-GVHD病例9）全部幸免病例4

輻照時間10）紅細胞：采集后14天內可輻照，輻照后可再儲存14天，高鉀血癥風險較高的患者另有要求11）血小板：保存期內均可輻照，輻照后可保存至正常期限12）白細胞：輻照后盡快輸注41英國輻照血液使用指南概覽41項目推薦意見5胎兒/新生兒用血的輻照要求13）宮內輸血的全部紅細胞14）曾有宮內輸血史，或獻血者為1級或2級親屬的新生兒換血使用的紅細胞15）不存在輸血延遲風險的其他新生兒換血16）宮內輸血或換血時宜選擇采集后5天以內的血液做輻照，并在輻照后24小時內輸注17）早產兒和足月兒常規(guī)紅細胞輸注不必使用輻照紅細胞，除非有宮內輸血史，或獻血者為1級或2級親屬18）同種免疫性血小板減少癥患兒宮內輸注的血小板宜輻照，隨后從預產期算起6個月內輸注紅細胞和血小板均宜輻照。其他足月或早產兒輸注的血小板無需輻照，除非獻血者為級或2級親屬6

嬰兒/幼兒用血的輻照要求19）嚴重T淋巴細胞免疫缺陷綜合征20）常見病毒感染、HIV抗體陽性或艾滋病嬰幼兒不必使用輻照血21）心臟手術的嬰幼兒不必使用輻照血液英國輻照血液使用指南概覽42——

BritishCommitteeforStandardsinHaematologyTransfusiontaskforce《GuidelinesontheuseofirradiatedBloodComponents》項目推薦意見7使用輻照血液的疾病22）異體造血干細胞移植受著從放化療預處理開始就應使用輻照血液，且持續(xù)至GVHD預防治療停止為止；如果患者存在慢性GVHD或需要繼續(xù)免疫抑制治療，則應一直使用輻照血液23）骨髓和外周血造血干細胞捐獻者在捐獻前7天內或采集當日24）自體骨髓或外周血造血干細胞移植患者從開始放化療直至移植后3個月（采用全身照射預處理者則為6個月）25）采集自體骨髓或外周血造血干細胞以供回輸的患者在骨髓或外周血造血干細胞采集前7天和采集期間26）任何臨床分期的霍奇金淋巴瘤患者27）接受抗胸腺細胞球蛋白和/或阿侖單抗免疫治療的再障患者8

注意事項28）采用警示卡書面告知TA-GVHD高風險患者應輸注輻照血液29）完善藥房和疾病診斷服務的實驗室及臨床信息管理系統(tǒng)，并對其與規(guī)定要求的符合性進行定期審核30）盡快建立特殊輸血需求數據的記錄與傳輸的國家標準化體系輸血相關急性肺損傷43》

定義Transfusion-related

acute

lung

injury(TRALI)是輸血過程中或輸血后6h內發(fā)生的呼吸窘迫綜合征或非心源性肺水腫。主要表現為呼吸急促、呼吸困難、紫紺、低氧血癥和低血壓?！?/p>

發(fā)生率》 1:5000~1:2000》

死亡率》 5%，約占輸血相關死亡40~50%診斷標準尚無統(tǒng)一準確標準，美國國立心肺血液研究院(NationalHeart,Lung

andBloodInstitute，NHLBI)的標準為：》肺動脈壓≤18mmHg，或無左心房壓力升高證據》胸片顯示雙肺浸潤》動脈血氧分壓(PaO2)與吸入氧分數(FiO2)

比值≤300，或血氧飽和度(SaO2)≤90%》癥狀發(fā)生在輸血期間或輸血后6h以內》與肺微血管栓塞不同》血液制品中的血小板、白細胞、細胞碎片、變性蛋白及纖維蛋白形成20~80μm微聚物，通過170μm輸血器，廣泛阻塞肺毛細血管，突然煩躁不安、極度呼吸困難、嚴重缺氧44發(fā)生TRALI的血液制品45各種血液制品均可發(fā)生》

血漿類最常見》

其次單采血小板》

全血曾常見，但已少用》

紅細胞類少見發(fā)生機理46》

“經典”學說抗體介導假說(antibody-mediated

hypothesis)》 “2次打擊”模型(2-hit

model)》

其他生物活性脂質——脂多糖(lipopolysaccharide,

LPS)》 細胞因子——IL-8、TNF血小板活化因子(platelet

activating

factor,

PAF)發(fā)生機理》 抗體介導假說》 供者抗中性粒細胞抗體+受者PMN相應抗原PMN聚集于肺毛細血管并活化 產生、釋放活性氧及相關酶》 相關抗體抗-HLA-I抗-HLA-II抗-HNA-3a內皮細胞損傷 液體滲入肺泡發(fā)生機理》 “雙打擊”假說》 第一次打擊(預激)：基礎疾病，如嚴重感染、敗血癥、大型手術、嚴重創(chuàng)傷、肺部疾患、機械通氣等 肺毛細血管內皮細胞損傷、活化

PMN粘附、聚集在肺毛細血管并初步激活》 第二次打擊(激活)：血液制品中抗體

or

活性脂質分子 聚集、預激的PMN進一步激活 釋放生物活性物質 血管內皮損傷、液體滲出發(fā)生機理感染手術或炎癥中性粒細胞初步活化血液制品中的生物活性物質初步活化的中性粒細胞進一步活化抗原抗體反應中性粒細胞活化肺毛細血管床內皮細胞損害肺水腫其它介質？高危因素50》

受血者》 感染、外傷、手術》 肺部原發(fā)疾患》

供血者》 多次妊娠婦女（活產＞3

）》 輸血》

血液制品種類》 血漿》 單供者血小板》 全血》癥狀》

輸血過程中或輸血6h內(通常1~2h內)出現不能用原發(fā)病解釋的、與體位無關的突發(fā)性、進行性呼吸困難、紫紺、咳嗽、咳痰、煩躁、出汗、低血壓》體征》

肺部聞及干羅音、水泡音、管狀呼吸音，心臟無雜音、無奔馬律》胸片》

無異常 輕度間質性改變 斑片狀陰影 大片狀浸潤影漫性肺水腫(白肺)》血氣分析》

氧飽和度(SaO2)≤90%或氧合指數(PaO2/FiO2)＜300》其他》

肺動脈壓和肺毛細血管楔壓不增高雙側彌臨床表現51鑒別診斷52》循環(huán)超負荷》心源性肺水腫》其他原因的ARDS治療主要是呼吸支持和維持血液動力學穩(wěn)定》停止輸血》氧療》

面罩持續(xù)正壓吸氧，多數需要機械通氣，輔以呼氣末正壓通氣》糾正低血容量和低血壓》

生理鹽水、白蛋白，不利尿(非心源性肺水腫！)》糖皮質激素》糾正酸堿紊亂，維持電解質平衡53預防》

嚴格掌握輸血適應證54唯男血漿(“maleplasmapolicy”)》 男性供血者血漿或單采血小板》

抗-HNA-3a篩查輸血相關微