第七節(jié)-調血脂藥課件

第七節(jié)調血脂藥LipidRegulators血脂(Blood-Lipid)血漿或血清中所含的脂質，以及與載脂蛋白所形成的各種脂蛋白在血漿中有基本恒定的濃度以維持相互間的平衡如果比例失調則表示脂代謝失常血脂Blood-Lipid血脂Blood-Lipid血脂Blood-Lipid脂代謝失常高脂血癥血漿膽固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速動脈粥樣硬化的因素脂質代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進心腦血管病的主要病理基礎調血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B能促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥樣硬化，呈負相關調整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段調血脂藥物分類（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物膽汁酸結合樹脂羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑植物固醇類（二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物煙酸類苯氧乙酸酯類膽固醇合成吸收排泄主要學習內容一、苯氧烷酸類藥物吉非羅齊二、煙酸及其衍生物煙酸三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑洛伐他丁吉非羅齊吉非貝齊Gemfibrozil結構與化學名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid125結構特點羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物發(fā)現(xiàn)-idea利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用發(fā)現(xiàn)-篩選結果對數百個芳氧乙酸衍生物進行篩選作用最為顯著的是Clofibrate（氯貝丁酯）發(fā)現(xiàn)-Clofibrate不良反應較多長期使用后因膽結石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率目前臨床上已比較少用發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil評價數以百計的苯氧基烷酸類衍生物應用于臨床的約30個Gemfibrozil代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。合成丙二酸二乙酯合成法作用有明顯的降甘油三酯作用主要降低極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）降低較少作用機制尚不完全清楚已知能抑制肝臟分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶A的作用吸收和代謝在體內被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出Gemfibrozil的構效關系二、煙酸及其衍生物煙酸Nicotinicacid發(fā)現(xiàn)煙酸類維生素維生素B5或維生素PP曾發(fā)現(xiàn)大劑量的Nicotinicacid可降低血漿中的甘油三酯抗動脈粥樣硬化作用與Nicotinicacid的維生素作用無關煙酸的前藥作用特點Nicotinicacid能降低血漿甘油三酯和VLDL，降LDL的作用較弱Nicotinicacid還能升高血漿HDL2載脂蛋白及HDL2/HDL1的比值最近確認Nicotinicacid為少有的脂蛋白LP降低藥NicotinylalcoholNicotinicacid的還原產物（生物前體）在體內可被生物氧化為Nicotinicacid而起作用不適反應較少三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑劑內源性膽固醇在細胞質中完成由乙酸經26步生物合成羥甲戊二酰輔酶A還原酶----合成全過程中的限速酶能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸為體內膽固醇合成的關鍵HMG-CoA

洛伐他汀

Lovastatin結構特點發(fā)現(xiàn)1976年桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)康帕定（Compactin）抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇發(fā)現(xiàn)后來又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了LovastatinLovastatinMevastatin發(fā)現(xiàn)得到Compactin的活性代謝物普伐他丁Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin他汀類藥物輝瑞的Lipitor（阿托伐他訂）默克的Zocor（辛代地汀）BMS的Pravachol／Mevalotin（普伐他?。┌荻镜腖ipobay／Baycol（西立伐他?。┲Z華的Lescol（氟伐他汀）商業(yè)成功洛伐他汀1995年銷售額為14億美元，占當時世界藥物銷售額第四位；辛伐他汀目前在100多個國家銷售，有750萬患者長期服用，

1998年銷售額39.26億美元，占世界藥物銷售額第二位；阿托伐他汀上市一年后的1998年銷售額達22億美元；

2000年，銷售額突破50億美圓，位居他汀類藥物榜首；

2004年，突破100億美圓，全球藥物銷量榜首。浙江海正藥業(yè)集團來源霉菌發(fā)酵辛伐他?。ò牒铣桑├砘再|Lovastatin結晶固體在貯存過程其六元內酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應生成二酮吡喃衍生物理化性質內酯環(huán)能迅速水解產物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應伴隨的副反應則較少體內活化Lovastatin是前藥在體內水解為羥基酸衍生物成為（羥甲戊二酰輔酶AHMG-CoA）還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產生活性和無活性代謝產物藥理作用可競爭性抑制HMG-CoA還原酶選擇性高能顯著降低LDL水平并能提高血漿中HDL水平作用機制當HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內源性膽固醇不能合成同時細胞內膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細胞膜上LDL受體數量增加和活性增強，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和LDL濃度降低因為肝細胞膽固醇減少，VLDL的合成及釋放也相應減少Lovastatin的體內代謝Lovastatin的構效關系發(fā)展方向天然他丁類藥物降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴重不良反應化學結構復雜異構體多,合成不易開發(fā)結構簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑全合成他汀類藥物阿托伐他汀氟伐他汀暫停銷售西立伐他汀鈉“拜斯?！笔?001年進入我國的新處方