hrebc輔助內(nèi)分泌治療策略

hrebc輔助內(nèi)分泌治療策略第1頁/共40頁

一線內(nèi)分泌治療與化療療效類似2第2頁/共40頁

SD的病人仍可獲得較長的OS

3第3頁/共40頁

內(nèi)分泌治療優(yōu)先的原因一線內(nèi)分泌治療與化療療效類似內(nèi)分泌治療SD的病人仍可獲得較長的OS內(nèi)分泌治療毒副作用小簡便經(jīng)濟(jì)第4頁/共40頁OS76.5月vs41.7月P=0.11PFS31.1月vs19.2月P=0.0225第5頁/共40頁P(yáng)FS16.3月VS7.77P<0.0001OS48.08月VS30.03P<0.00016第6頁/共40頁

FANCY研究已在ClinicalT網(wǎng)上注冊7第7頁/共40頁

研究設(shè)計(jì)目標(biāo)人群:絕經(jīng)后激素受體陽性伴經(jīng)一線化療后疾病達(dá)到CR，PR或SD的晚期乳腺癌患者干預(yù)措施：氟維司群500mg劑量，肌肉注射，于治療第1天給予500mg，15天給予500mg，29天以及隨后每28天給藥1次500mg研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：CBR次要終點(diǎn)：TTP，ORR，Safety第8頁/共40頁

主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療在HR+晚期乳腺癌治療中的地位內(nèi)分泌治療是HR+晚期乳腺癌一線治療的優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療是HR+晚期乳腺癌化療后維持治療的合適選擇HR+晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇策略一線內(nèi)分泌治療的選擇策略二線及后續(xù)多線內(nèi)分泌治療的選擇策略第9頁/共40頁

AIsvsTAMinMBC10第10頁/共40頁

進(jìn)一步提高AI療效的策略

內(nèi)分泌藥物之間的聯(lián)合來提高AI的療效其它靶向藥物與AI的聯(lián)合來提高AI的療效更有效的藥物來取代AI的地位第11頁/共40頁

氟維司群聯(lián)合阿那曲唑12第12頁/共40頁

研究設(shè)計(jì)—CALGB(Alliance)40503分層因素：可測量疾病(是/否)無病間隔(≤/>24個(gè)月)來曲唑±Bev一線治療的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床L+B：來曲唑+貝伐單抗(每3周靜脈注射15mg/kg)L：來曲唑2.5mg/d，口服N=352(計(jì)劃)絕經(jīng)后ER和/或PR+HER2任何狀態(tài)先前未接受內(nèi)分泌治療的不能切除的局部晚期乳腺癌(LABC)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者隨機(jī)(1:1)主要終點(diǎn)：PFS，定義為隨機(jī)分組到進(jìn)展(RECISTv1.0)或全因死亡的時(shí)間次要終點(diǎn)：OS、緩解率、臨床獲益率(CR+PR+SD≥6個(gè)月)、治療相關(guān)毒性和相關(guān)終點(diǎn)DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.直至進(jìn)展周期=21天內(nèi)含同時(shí)進(jìn)行的Ⅱ期研究：他莫昔芬±貝伐珠單抗(未納入此展示中)第13頁/共40頁

PFS

PFS：進(jìn)入實(shí)驗(yàn)到首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或全因死亡的間隔中位PFS(月)事件/治療來曲唑+Bev2081/173來曲唑單藥1690/170DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.分層HR=0.75(95%CI,0.59-0.96)單邊P值0.016PFS中位隨訪PFS患者：39個(gè)月(0.8-70個(gè)月)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)進(jìn)入研究的月數(shù)第14頁/共40頁

OS中位OS(月)事件/治療來曲唑+Bev4781/173來曲唑單藥4490/170分層HR=0.87(95%CI,0.65-1.18)單邊P值0.188DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.存活率風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)進(jìn)入研究的月數(shù)第15頁/共40頁

腫瘤緩解疾病可檢測和可用于緩解評估的患者(N=197)DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.來曲唑來曲唑+Bev總緩解率臨床獲益率=CR+PR+SD≥24周*雙邊P值采用fisher檢測百分比(%)第16頁/共40頁P(yáng)ALOMA1研究17第17頁/共40頁P(yáng)ALOMA1研究18第18頁/共40頁P(yáng)AL+LET(n=84)LET(n=81)事件數(shù)(%)41(49)59(73)中位PFS，月

(95%CI)20.2

(13.8,27.5)10.2

(5.7,12.6)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0.488(0.319,0.748)p值0.000484PAL+LET面臨風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)量6760473628211385181LET4836281914633104812162024時(shí)間（月）無進(jìn)展生存率(%)283236401009080706050403020100PALOMA-1:PFS(ITT)CI：置信區(qū)間FinnRS,etal.AACR2014;CT101.AFI140714113第19頁/共40頁

2015NCCN第20頁/共40頁

達(dá)沙替尼聯(lián)合AI一線AI治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌分層因素DFI≤2年vsDFI>2年既往TAM治療vs未接受過TAM治療隨機(jī)來曲唑2.5mgPOQD+達(dá)沙替尼100mgPOQD來曲唑2.5mgPOQD如果出現(xiàn)疾病進(jìn)展交叉至達(dá)沙替尼+來曲唑S3-07第21頁/共40頁

主要研究終點(diǎn)：臨床獲益率最佳總體緩解來曲唑+達(dá)沙替尼（n=56）來曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD≥6月)方案規(guī)定的可評價(jià)人群定義為接受研究治療的合格入組患者（3例患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)）35例PD的患者自L組交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%S3-07第22頁/共40頁

無進(jìn)展生存期（ITT人群）S3-07第23頁/共40頁

FIRST:研究設(shè)計(jì)雌激素受體陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者隨機(jī)化（1:1）、開放性一線治療

（目標(biāo)受試者數(shù)n=200）至進(jìn)展時(shí)間隨訪進(jìn)展氟維司群500mg（第0、14，以及28天500mg肌肉注射

，此后每隔28天重復(fù)給藥）進(jìn)展至進(jìn)展時(shí)間隨訪阿那曲唑1mg（1mg/日，口服）

總生存期隨訪總生存期隨訪24OS：總生存期Robertsonetal.JClinOncol2009

Robertsonetal.BreastCancerResTreat2012第24頁/共40頁主要數(shù)據(jù)截止期后，進(jìn)展由研究者確定氟維司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103進(jìn)展患者數(shù)（%）63(61.8)79(76.7)中位時(shí)間

（月）23.413.106121824303642480.00.81.0

無進(jìn)展存活患者比例時(shí)間（月）102746552453420601036955393021820氟維司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01氟維司群500mg阿那曲唑1mg風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：25012184248月3630246至進(jìn)展時(shí)間（TTP）Robertsonetal.BreastCancerResTreat2012第25頁/共40頁

正在進(jìn)行中的III期研究：FALCON進(jìn)展氟維司群500mg

+安慰劑生存期之前未接受任何激素療法的表現(xiàn)為雌激素受體陽性和/或孕激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女進(jìn)展生存期阿那曲唑+安慰劑無進(jìn)展生存期分析在進(jìn)展事件數(shù)為306例時(shí)進(jìn)行總生存期分析在死亡率為50%時(shí)進(jìn)行隨機(jī)化1:1（n=450）26FALCON：在未經(jīng)激素治療的晚期乳腺癌方面比較氟維司群和阿那曲唑的臨床試驗(yàn)

。政府標(biāo)識號：NCT01602380

LA/MBC：局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌

第26頁/共40頁

主要內(nèi)容內(nèi)分泌治療在HR+晚期乳腺癌治療中的地位內(nèi)分泌治療是HR+晚期乳腺癌一線治療的優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療是HR+晚期乳腺癌化療后維持治療的合適選擇HR+晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇策略一線內(nèi)分泌治療的選擇策略二線及后續(xù)多線內(nèi)分泌治療的選擇策略第27頁/共40頁TAM治療AI失敗乳腺癌療效作者,雜志,年Line設(shè)計(jì)nORR(%)CBR(%)TTP(mo)Thürlimann;EurJCancer,20032ndANA→TAM11910.148.7BachelotT:JClin

Oncol.2012(TAMRAD)2nd~>4thnsAI→TAMnsAI→TAM+EVE57541314P>0.054261P=0.0454.58.6P=0.002EurJCancer2003,39(16):2310–2317.JClinOncol.2012Aug1;30(22):2718-24.第28頁/共40頁

EFECT研究

293期臨床研究;N=693絕經(jīng)后HR+晚期乳腺癌患者在輔助或晚期一線階段使用過非甾體類AI后疾病進(jìn)展

(~15%患者在晚期治療階段未使用過內(nèi)分泌治療)首要終點(diǎn)TTP次要終點(diǎn)ORR,CBR,DOR,DoCB,OSAbbreviations:AI,aromataseinhibitor;CBR,clinicalbenefitrate;DoCB,durationofclinicalbenefit;DOR,durationofresponse;

HR,hormonereceptor;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;TTP,timetoprogression.ChiaS,etal.JClinOncol.2008;26(10):1664-1670.氟維司群500mgd1

250mgday14,28,mo依西美坦25mg/d氟維司群(n=351)依西美坦(n=342)P值中位隨訪時(shí)間，(月)13.0TTP(月)53ORR(%)36CBR(%)53DoCB(月)9.38.3—DOR(月)7.55.5—第29頁/共40頁SoFEA研究

既往接受過非甾體類AI治療的絕經(jīng)后HR+晚期乳腺癌患者

氟維司群聯(lián)合阿那曲唑與氟維司群或依西美坦單藥相比療效相似氟維司群+

阿那曲唑(n=250)氟維司群(n=250)依西美坦(n=250)P值aP值bPFS(月).98.56OS(月)20.219.48ORR(%).82.103期臨床研究;N=750絕經(jīng)后HR+晚期乳腺癌患者在輔助或晚期一線接受非甾體類AI后疾病進(jìn)展首要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OS,ORR,安全性Abbreviations:AI,aromataseinhibitor;HR,hormonereceptor;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival.aFulvestrant+anastrozoleversusfulvestrantalone.bFulvestrantaloneversusexemestanealone.JohnstonS,etal.EBCC2012;abstractLBA2.30氟維司群250mg/mo+阿那曲唑1mg/d氟維司群250mg/mo依西美坦25mg/d第30頁/共40頁CBR,clinicalbenefitrate;DoCB,durationofclinicalbenefit;ORR,overallresponserate;OS,overallsurvival;

PFS,progression-freesurvival;QOL,qualityoflife.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.

CONFIRM研究N=736內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌（輔助治療期間后結(jié)束1年內(nèi)進(jìn)展，或接受晚期一線內(nèi)分泌治療失?。┦滓芯拷K點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORR,CBR,DoCB,OS,QOL氟維司群500mgn=362氟維司群

250mgn=374P

值PFS(月)06OS(月)91氟維司群

500mg

氟維司群

250mg3131第31頁/共40頁P(yáng)FS：主要終點(diǎn)中位PFS:氟維司群500mg8.0個(gè)月氟維司群250mg4.0個(gè)月HR0.75;95%CI0.54,1.03;P=0.078無進(jìn)展患者的比例自隨機(jī)分組開始的時(shí)間(月)氟維司群500mg氟維司群250mg存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)氟維司群500mg氟維司群250mg111110645344323323231617814712695545311001.00.20.00369121518212427303336第32頁/共40頁

依西美坦

±依維莫司

治療晚期乳腺癌患者

依維莫司10mgPOqd+依西美坦25mgPOqd(n=485)安慰劑POqd+EXE25mgPOqd(n=239)R入組時(shí)間2009年7月到2011年1月涉及24個(gè)國家研究終點(diǎn)：主要:PFS（當(dāng)?shù)丶爸醒朐u估）次要:OS,ORR,至ECOG體能狀態(tài)評分下降時(shí)間,安全性,生活質(zhì)量變化.2:1直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)N=724絕經(jīng)后ER+不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

來曲唑或阿那曲唑治療后疾病進(jìn)展33第33頁/共40頁EVE聯(lián)合EXE顯著延長患者PFSAbbreviations:CI,confidenceinterval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;PBO,placebo.PFS中央評估HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankP<.0001Kaplan-MeiermediansEVE10mg+EXE:11.0moPBO+EXE:4.1moEVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk0612182430364248546066727884909610210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000CensoringtimesEVE10mg+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)020406080100ProbabilityofEvent,%Time,wkPFS當(dāng)?shù)卦u估EVE+EXEPBO+EXE020406080100Time,wk061218243036424854606672788490961021081141204854363663042572211851581249166503524221310821023919013296675039302115108531110000ProbabilityofEvent,%HR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<.0001Kaplan-MeiermediansEVE10mg+EXE:7.8moPBO+EXE:3.2moCensoringtimesEVE10mg+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)Patientsatrisk34第34頁/共40頁

PALOMA3研究設(shè)計(jì)絕經(jīng)后患者必須對先前的芳香化酶抑制劑治療發(fā)生進(jìn)展安慰劑(服藥3周，停藥1周)+氟維司群(500mgIMq4w)Palbociclib(125mg/d口服3周后停藥1周)+氟維司群(500mgIMq4w)HR+，HER2-ABC絕經(jīng)前、后或圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌治療發(fā)生進(jìn)展：正在或12個(gè)月內(nèi)輔助治療ABC正在治療當(dāng)中晚期乳腺癌接受過≤1次化療方案隨機(jī)(2:1)N=521分層內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對先前的激素治療敏感絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期vs絕經(jīng)后n=347n=174第35頁/共40頁

全因不良事件AE，%Palbociclib+氟維司群(n=345)安慰劑+氟維司群(n=172)任意級3級4級任意級3級4級任意AE98591189162中性粒細(xì)胞減少79539301白細(xì)胞減少46251401貧血26301020血小板減少1921000疲勞38202710惡心29002610頭痛21＜101700上呼吸道感染19＜101600腹瀉19001710便秘17001400脫發(fā)1500600第36頁/共40頁

主要終點(diǎn)：PF