人衛(wèi)藥劑學(xué)第七第十六章固體分散體

新技術(shù)固體分散技術(shù)包合技術(shù)微囊（球）技術(shù)納米技術(shù)脂質(zhì)體技術(shù)這些技術(shù)的應(yīng)用大大改善藥物的吸收和傳遞，在提高藥物制劑的生物利用度，保證藥物的安全有效可靠方面起著重要作用。當(dāng)前1頁，總共36頁。新劑型緩控遲釋制劑靶向制劑經(jīng)皮給藥制劑生物技術(shù)藥物制劑新劑型的發(fā)展離不開新技術(shù)、新輔料與新設(shè)備。當(dāng)前2頁，總共36頁。BCS溶解性滲透性I高高II低高III高低IV低低GordonL.Amidon,Ph.D.CharlesR.WalgreenJr.ProfessorofPharmacyandProfessorofPharmaceuticalSciencesM.A.,Mathematics,UniversityofMichigan

Ph.D.,PharmaceuticalChemistry,UniversityofMichigan生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BiopharmaceuticsClassificationSystem）當(dāng)前3頁，總共36頁。溶解障礙透膜障礙小腸上皮細(xì)胞難溶性藥物BCS

IIBCS

IV

在篩選出的創(chuàng)新藥物中，其中大約40%的化合物是水難溶性藥物。當(dāng)前4頁，總共36頁。前體藥物包合物磷脂復(fù)合物固體分散體微粒給藥系統(tǒng)

提高BCSII類難溶性藥物的口服吸收方法當(dāng)前5頁，總共36頁。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握固體分散體制備技術(shù)的概念、特點(diǎn)、常用的載體材料及其速釋原理。熟悉固體分散體的類型、制備方法。了解固體分散體的物相鑒定方法。第十六章：固體分散體制備技術(shù)

(Soliddispersion)當(dāng)前6頁，總共36頁。當(dāng)前7頁，總共36頁。固體分散體（soliddispersion,SD）:指藥物高度分散在適宜的載體材料中所形成的一種固態(tài)物質(zhì),又成固體分散物。一、概述定義：藥物分子微晶無定形狀態(tài)水溶性材料難溶性材料腸溶性材料SD固體分散技術(shù)（soliddispersiontechnology）當(dāng)前8頁，總共36頁。

1961年Sekiguchi最早提出此概念，以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，口服后吸收及排泄均比普通片劑顯著提高。發(fā)展當(dāng)前9頁，總共36頁。將難溶性藥物高度分散于固體載體中增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率─速釋制劑；

延緩或控制藥物釋放─

控制藥物于小腸釋放─使液體藥物固體化(如牡荊油滴丸)降低藥物毒副作用

主要特點(diǎn)（優(yōu)點(diǎn)）：緩釋制劑；當(dāng)前10頁，總共36頁。水飛薊素/PVP固體分散體SD混懸劑制備水飛薊素固體分散體其AUC是混懸劑的5倍。水飛薊素固體分散體物理混合物原料藥當(dāng)前11頁，總共36頁。

載藥量小，不適用于劑量較大的難溶性藥物；

物理穩(wěn)定性差（老化，aging）；

工業(yè)化生產(chǎn)困難。主要問題（缺點(diǎn)）：當(dāng)前12頁，總共36頁。

固體分散體上市產(chǎn)品：

目前國(guó)內(nèi)利用固體分散體制備技術(shù)生產(chǎn)且已上市的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復(fù)方炔諾孕酮丸、尼群地平片等。當(dāng)前13頁，總共36頁。

固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特性。

水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料二、常用載體材料幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。當(dāng)前14頁，總共36頁。

水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機(jī)酸類糖類與醇類尿素其他親水性材料乙烯聚合物纖維素衍生物纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類纖維素類聚丙烯酸樹脂類分類當(dāng)前15頁，總共36頁。1．聚乙二醇類(PEG)水溶性好，亦溶于有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。常用PEG4000和6000，熔點(diǎn)低(50～58℃)，毒性較小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。適用熔融法、溶劑法制備SD。水溶性載體材料當(dāng)前16頁，總共36頁。2．聚維酮類(PVP)無定形高分子聚合物，熔點(diǎn)較高、對(duì)熱穩(wěn)定(150℃變色)，易溶于水和多種有機(jī)溶劑對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，但貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶溶劑法制備SD。當(dāng)前17頁，總共36頁。3.表面活性劑類

該類載體材料溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻止藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速釋載體材料。

常用泊洛沙姆188（Poloxamer188,即PluronicF68）、聚氧乙烯、SDS等。4.有機(jī)酸類

該類載體分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑，不適用于對(duì)酸敏感的藥物。

枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。5.糖類與多元醇類

該類載體材料水溶性強(qiáng)，毒性小。常用果糖、甘露醇等。6.其他PVA,HPMC。當(dāng)前18頁，總共36頁。1）乙基纖維素（EC）

該類載體材料溶于有機(jī)溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的黏性，載藥量大、穩(wěn)定性好，不易老化。往往加入一些親水性載體如PEG、PVP作致孔劑以調(diào)節(jié)釋藥速度，獲得較理想得釋放效果，可達(dá)零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。2）聚丙烯酸樹脂類

胃不溶性材料：Eudragit?RL、Eudragit?RS等。3）脂質(zhì)類

硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯。難溶性載體材料當(dāng)前19頁，總共36頁。1）纖維素類纖維醋法酯（CAP，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，醋酸纖維素酞酸酯）羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP,羥丙甲纖維素酞酸酯）；

羧甲乙基纖維素（CMEC）等。2）聚丙烯酸樹脂類

Eudragit?L100（國(guó)產(chǎn)Ⅱ號(hào)丙烯酸樹脂）：pH6以上的介質(zhì)中溶解。

Eudragit?S100（國(guó)產(chǎn)Ⅲ號(hào)丙烯酸樹脂）：pH7以上的介質(zhì)中溶解。腸溶性載體材料當(dāng)前20頁，總共36頁。三、SD控釋原理與類型1.速釋原理2.緩釋原理3.SD的類型當(dāng)前21頁，總共36頁。

1.藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋

Noyes-Whitney方程：溶出速率：分子分散>無定形>微晶。2.載體材料（可溶性載體材料）對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用

（1）提高藥物的溶解度（2）抑晶作用（3）保證藥物的高度分散性（4）提高藥物的可潤(rùn)濕性1.速釋原理溶解度藥物表面積溶出速率當(dāng)前22頁，總共36頁。2.緩釋原理藥物采用疏水的或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體具有緩釋作用。原理：不溶性載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，阻礙了分散其中藥物的擴(kuò)散與溶出，而達(dá)到緩釋作用。藥物溶出受限，釋放緩慢當(dāng)前23頁，總共36頁。微晶態(tài)分散~~~~~~~~~~~~~~無定型態(tài)分散分子態(tài)分散1.簡(jiǎn)單低共熔物3.固體溶液2.共沉淀物＜＜3.SD的類型主要有3種類型（制備原理分）藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，在一般情況下并不單獨(dú)存在。一種固體分散體往往是多種類型的混合物。類型可因不同載體材料、比例以及制備工藝而異。當(dāng)前24頁，總共36頁。1.簡(jiǎn)單低共熔混合物（eutecticmixture）藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時(shí)，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時(shí)藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物。如果兩組分的配比不是最低共熔組分比，則在某一溫度下，先行析出的某一成分的微晶就會(huì)在另一種成分的熔融體中自由生長(zhǎng)成較大的結(jié)晶。為了最大程度的獲得這種均勻分散的微晶體系，關(guān)于藥物與載體的用量比例，一般采用最低共熔組分比（最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比），此時(shí)，兩組分在最低共熔溫度下同時(shí)從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系），稱為最低共熔混合物。

當(dāng)前25頁，總共36頁。2.固體溶液（solidsolution）

置換型(完全互溶)固體溶液填充型(部分互溶)固體溶液

由藥物溶解在熔融的載體中冷卻固化而成，藥物主要以分子狀態(tài)分散于固體載體中，形成均相體系，此類分散體具有類似于真溶液的分散性質(zhì)，稱為固體溶液。當(dāng)前26頁，總共36頁。當(dāng)前27頁，總共36頁。3.共沉淀物（coprecipitate）也稱共蒸發(fā)物（coevaporate），是藥物與載體材料以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無定型物。

目前，共沉淀物是應(yīng)用最多的固體分散體類型。

當(dāng)前28頁，總共36頁。四、固體分散技術(shù)（制備方法）

藥物的分散固化包合物的制備過程熔融分散法溶劑分散法機(jī)械分散法溶劑蒸發(fā)法熔融液驟冷法不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于：（1）藥物的性質(zhì)（2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)、溶解性能等。當(dāng)前29頁，總共36頁。1.熔融法1)基本工藝：

劇烈攪拌下迅速冷卻固化或不銹鋼板驟冷固化載體+藥物(粉碎)→加熱熔融載體→熔融→加藥物(粉碎)

→一定溫度下放置變脆→粉碎過篩關(guān)鍵：必須迅速冷卻，以達(dá)到較高的過飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成（而不致于形成粗晶），藥物高度分散。2)特點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)；

藥物：對(duì)熱穩(wěn)定

載體：熔點(diǎn)低，如PEG、poloxamer，枸櫞酸等藥物用有機(jī)溶劑溶解→加入熔融載體→除溶劑→固化，稱為溶劑-熔融法?；靹虍?dāng)前30頁，總共36頁。2.溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）將藥物和載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中蒸去有機(jī)溶劑蒸發(fā)至粘稠冷凍固化藥物在載體材料中混合而成的共沉淀物~~~~~~~~~~~~~~2)特點(diǎn)：

避免高溫、溶劑殘留；

藥物：對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物

載體：溶于水或多種有機(jī)溶劑、熔點(diǎn)高、對(duì)熱不穩(wěn)定的載體材料，如PVP、PEG、HPMC等。噴霧干燥法、冷凍干燥法、流化床干燥法、超臨界流體法當(dāng)前31頁，總共36頁。3.機(jī)械分散（研磨法）特點(diǎn)：機(jī)械損耗大，分散體不均勻，效率差；

藥物：小劑量；

載體：如MCC,乳糖，PVP等。當(dāng)前32頁，總共36頁。4.熱熔擠出法（熔融擠出法）特點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高、不使用有機(jī)溶劑；同一機(jī)械內(nèi)實(shí)現(xiàn)多種單元操作。當(dāng)前33頁