《藥理學》抗癲癇藥和抗驚厥藥

醫(yī)藥學院抗癲癇藥和抗驚厥藥12癲癇

大腦神經(jīng)元短暫、周期性的異常同步放電引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常。感覺、意識、行為、自主神經(jīng)障礙障礙。特點：突然發(fā)作一過性反復發(fā)作原發(fā)性：遺傳、皮質(zhì)發(fā)育不全繼發(fā)性：腦出血、腦外傷、腦水、腦瘤、囊蟲病、刺激、情緒波動我國0.7%，40%未治療，40%非正規(guī)治療。223藥物治療（終身）手術(shù)治療（切除癲癇灶）顱外多導聯(lián)腦電圖顱內(nèi)電極核磁共振診斷治療324癲癇類型（根據(jù)發(fā)作部位及有無意識障礙分）單純部分性發(fā)作（局部手腳臉抽搐或上身痙攣性轉(zhuǎn)向一側(cè)，感覺異樣，病人清醒）部分性發(fā)作復雜部分性發(fā)作（合并單純癥狀，自動癥，有意識障礙）部分性發(fā)作繼發(fā)為全面強直陣攣性發(fā)作失神性發(fā)作（瞪眼、失神-呆狀或眨眼-停止說話動作，小發(fā)作）全身性發(fā)作強直陣攣性發(fā)作（突然倒地-大叫一聲-喪失意識-手腳僵硬-牙關(guān)緊咬-口吐白沫-全身抽搐，大發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作(突然、短暫、快速的肌肉收縮，全身或者面部、軀干、肢體)(一側(cè)大腦）(雙側(cè)大腦）急救：勿搬動，側(cè)躺，防止咬舌，清除分泌物425神經(jīng)元與離子通道樹突接收興奮傳入，在突觸后部位發(fā)生EPSC（神經(jīng)元興奮性突觸后電流）興奮沿樹突內(nèi)部傳遞（細胞內(nèi)液）胞體（抑制性輸入的投射位置，GABA能突觸打開胞體氯通道，超極化）軸丘（多種電壓依賴性鈉通道鉀通道，產(chǎn)生多種動作電位）動作電位沿軸突傳播到達末梢（引起鈣通道開放，囊泡融合釋放遞質(zhì)）526谷氨酸受體1、離子型谷氨酸受體（iGluRs）：谷氨酸門控陽離子通道NMDA受體、AMPA受體、KA受體谷氨酸作用于突觸后神經(jīng)元受體，開放陽離子通道，細胞膜去極化，產(chǎn)生EPSC，達到閾值時發(fā)動動作電位。NMDA受體、AMPA受體存在于興奮性突觸，前者介導神經(jīng)元興奮性突觸后電流（EPSC）快成分，后者介導EPSC慢成分。后者起效需要前者參與。癲癇→缺血缺氧→鈉鉀泵抑制→去極化→谷氨酸釋放→興奮毒性2、代謝型谷氨酸受體（mGluRs）：G蛋白偶聯(lián)受體mGluR1-8通過胞內(nèi)信號傳導途徑，抑制突觸前遞質(zhì)釋放及突觸后神經(jīng)元的興奮性62抗癲癇藥物作用機制電生理機制1、抑制病灶神經(jīng)元的突發(fā)異常高頻放電2、抑制異常放電向正常細胞的擴散分子機制谷氨酸受體激活GABA受體激活Na+、Ca2+離子內(nèi)流K+外流，Cl-內(nèi)流神經(jīng)元超極化神經(jīng)元去極化抗癲癇藥興奮抑制——++正常腦細胞異常高頻放電病灶72

抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。苯妥英苯巴比妥82強直痙攣性發(fā)作（大發(fā)作）苯妥英鈉【藥動學】1、口服吸收慢而不規(guī)則，脂溶性高，迅速分布于腦組織；2、10ug/mg以下時為一級消除，以上時為零級消除；3、生物利用度個體差異大，且易蓄積，應給藥方案個體化，監(jiān)測【藥理作用】1、阻滯失活態(tài)Na+離子通道，使靜息電位負值增大，提高興奮閾，抑制擴散；對病灶異常高頻放電無抑制作用。2、抑制L、N型鈣通道，阻滯Ca2+離子內(nèi)流；抑制鈣調(diào)素激酶活性3、大劑量抑制K+離子通道，延長動作電位時程不應期；4、抑制GABA再攝取，誘導受體增生，增加Cl-內(nèi)流，提高興奮閾9210【臨床應用】1、大發(fā)作（首選藥）及單純、復雜部分性發(fā)作的預防及維持治療2、對失神性發(fā)作無效3、感覺神經(jīng)元高敏所致中樞神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛4、強心苷中毒引起的快速性心律失常【不良反應】1、牙齦增生：抑制垂體-腎上腺系統(tǒng)，抑制腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素分泌，使膠原組織增生。2、對血液系統(tǒng)影響：影響葉酸吸收代謝，致巨幼紅細胞性貧血3、佝僂病、軟骨病：藥酶誘導劑可加速維生素D代謝，致缺鈣4、神經(jīng)系統(tǒng)：眼球震顫、共濟失調(diào)、精神障礙等5、胃腸道反應、中樞癥狀、過敏、女性多毛或男性乳房增大、停藥反應，影響其他藥物代謝102苯巴比妥【藥理作用】抑制病灶放電，限制擴散1、激動突觸后膜GABA受體，增加Cl-內(nèi)流，降低興奮性2、高濃度對鈉、鉀離子內(nèi)流有影響【臨床應用】1、大發(fā)作的突發(fā)治療（首選），單純及復雜部分性發(fā)作2、對失神性發(fā)作無效【不良反應】中樞抑制癥狀撲米酮：在體內(nèi)代謝為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺失神性發(fā)作乙琥胺：首選藥。選擇性抑制丘腦神經(jīng)元T型鈣通道癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮：激動GABA受體112廣譜抗癲癇藥卡馬西平：【藥動學】口服吸收慢而不規(guī)則代謝產(chǎn)物仍有活性【藥理作用】1、降低細胞膜對鈉、鈣離子的通透性，2、增強GABA神經(jīng)元突觸功能【臨床應用】1、各型癲癇均有效，復雜部分性發(fā)作首選藥；2、對三叉神經(jīng)痛作用優(yōu)于苯妥英鈉3、有抗躁狂作用【不良反應】頭暈、惡心、共濟失調(diào)氯硝西泮：對失神性及肌陣攣性發(fā)作效果尤其好122丙戊酸鈉【藥理作用】不抑制病灶放電，抑制擴散1、阻斷電壓敏感性鈉通道及T型鈣通道2、激活谷氨酸脫羧酶和抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，促進γ-氨基丁酸的合成，阻止γ-氨基丁酸分解，使腦中抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸含量增加【臨床應用】對失神性發(fā)作效果好，

對強直痙攣性及難治

性癲癇也有效132臨床用藥原則大發(fā)作：首選苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥次選：撲米酮、丙戊酸鈉小發(fā)作：首選：乙琥胺次選：氯硝西泮、丙戊酸鈉復雜部分性發(fā)作：首選：卡馬西平、苯妥英鈉癲癇持續(xù)狀態(tài)：iv首選：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥新型抗癲癇藥拉莫三嗪：電壓門控性鈉通道阻滯劑，并可減少谷氨酸釋放氨己烯酸：不可逆抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶托吡酯：阻滯電壓門控性鈉通道，增強GABA活性，阻滯谷氨酸受體加巴噴?。涸鰪奊ABA活性142新型抗癲癇藥左乙拉西坦：獨特作用機制：藥物與腦內(nèi)突觸囊泡糖蛋白2A（SV2A）結(jié)合，抑制癇性放電抑制高電壓激活的N型鈣通道，阻斷大腦皮質(zhì)GABA受體下調(diào)，從而間接增強中樞抑制作用適應癥：為用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的治療不良反應：嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。152162抗驚厥藥驚厥：中樞神經(jīng)過度興奮，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮。常用藥：苯巴比妥、地西泮、水合氯醛、硫酸鎂硫酸鎂【藥理作用】1、口服瀉下

2、注射可引起中樞抑制、骨骼肌松弛、血管擴張機制：與鈣離子化學性質(zhì)相似，有競爭拮抗，干擾乙酰膽堿釋放，從而阻斷突觸間及神經(jīng)肌肉接頭的傳遞?！九R床應用】子癇、破傷風等引起的驚厥【不良反應及搶救】呼吸抑制、心臟驟停、血壓下降引起的死亡，應立即人工呼吸，并靜滴氯化鈣172UCB公司的巴列伐西坦（brivaracetam）為左乙拉西坦衍生物，但對靶的分子的親和性更高。相比之下，由GlaxoSmithKline和Valeant兩公司共同開發(fā)的來替加濱（retigabine）不僅擁有獨特的化學結(jié)