革蘭陽性菌感染的治療進(jìn)展講座

革蘭陽性菌感染的治療一、臨床生物學(xué)概述革蘭陽性菌非常多，本文主要講兩個(gè)科的三個(gè)菌屬：如下圖（一）葡萄球菌感染1.微生物學(xué)概述葡萄球菌屬于微球菌科，日前有30余種。這個(gè)對(duì)于臨床醫(yī)生來說無比的繁瑣，所以在臨床上，微生物有一個(gè)非常實(shí)用的分類。即根據(jù)是否產(chǎn)凝固酶來分為凝固酶陽性和凝固酶陰性葡萄球菌。葡萄球菌在自然中分布廣泛，除了是否產(chǎn)凝固酶這樣一個(gè)監(jiān)測的特性外，還有更多的是臨床意義的差別。首先，金葡菌的毒力是強(qiáng)于凝固酶陰性葡萄球菌。其次，因其較強(qiáng)毒力，故一旦分離到金葡菌很容易判斷為是致病菌。而凝固酶陰性葡萄球菌的毒力是較弱，致病意義亦是弱的。所以如果分離到一個(gè)凝固酶陰性葡萄球菌，可能要收集更多的線索來判斷是不是致病菌。第三，耐藥性也是有差別的。凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率幾乎都要高于金黃色葡萄球菌。凝固酶陽性與陰性葡萄球菌比較圖表：2.流行病學(xué)從流行病學(xué)上來說，葡萄糖菌的傳染源主要是患者和金葡菌的帶菌者。帶菌者在人群當(dāng)中可以達(dá)到20%到30%；而醫(yī)務(wù)人員則可以達(dá)到50%到90%。傳播途徑最重要的是——接觸傳播。易感者主要是免疫缺陷人群，病毒感染后肺部病變者，新生兒，老年人，糖尿病、腫瘤、粒缺患者，還有皮膚黏膜的完整性被破壞的人群。3.主要感染類型中毒休克綜合癥是最兇險(xiǎn)的疾病，死亡率高達(dá)90%。4.病原診斷要診斷葡萄球菌感染，首先根據(jù)臨床的癥狀，如癤、癰幾乎百分之百都為葡萄球菌引起。但是，更多時(shí)候是要通過細(xì)菌培養(yǎng)來診斷。5.重要耐藥機(jī)制6.根據(jù)藥敏結(jié)果分類葡萄球菌的分類還可根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行分類，即看其對(duì)苯唑西林敏感與否。敏感者為甲氧西林敏感葡萄球菌，考慮用β內(nèi)酰胺類治療。進(jìn)一步關(guān)心藥敏結(jié)果，可以看其青霉素的敏感性，對(duì)青霉素敏感的概率非常小，更多的情況是產(chǎn)青霉素酶而不能用不耐酶的青霉素類藥物。如果對(duì)苯唑西林耐藥，即為甲氧西林耐藥的葡萄球菌。小結(jié)：對(duì)葡萄球菌兩個(gè)臨床分類：一個(gè)是凝固酶陰性或陽性葡萄球菌，一個(gè)是甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌。7.流行病學(xué)趨勢(shì)（二）腸球菌感染概述腸球菌曾經(jīng)化為鏈球菌屬。現(xiàn)在則將其單獨(dú)成立一個(gè)菌屬，仍舊歸到鏈球菌里。其中最主要的腸球菌有2種病原體：一是糞腸球菌，一是屎腸球菌。注意：屎腸球菌比糞腸球菌更加的耐藥。臨床最主要的腸球菌屬的致病菌就是這兩個(gè)，偶爾會(huì)看到堅(jiān)韌腸球菌、鳥腸球菌、鶉雞腸球菌等。這些病原體的毒力并不是很強(qiáng)，但是他們的生存力很強(qiáng)。其耐藥性是腸球菌最重要的致病因素。而且腸球菌的生長比較緩慢，有時(shí)在培養(yǎng)之上培養(yǎng)了一天也要很仔細(xì)的從側(cè)面才能看到一點(diǎn)菌落生長。另外一個(gè)方面，因?yàn)樯L緩慢，所以腸球菌非常難清除。對(duì)于腸球菌的治療往往不管什么系統(tǒng)都是要延長療程。常引起的感染主要是在尿路、腹腔和盆腔。另外，對(duì)于免疫缺陷的人群或者流置導(dǎo)管的人群，可以引起血流感染、引起心內(nèi)膜炎、引起傷口軟組織感染，CNS感染罕見。二、Chinet耐藥性監(jiān)測結(jié)果細(xì)菌分布在呼吸道金葡菌占到12%，這是因?yàn)槭悄退幈O(jiān)測結(jié)果，主要是醫(yī)院獲得性感染，尤其是重癥感染里的比例。在尿液里面，凝固酶陰性的葡萄球菌還有腸球菌所占比例亦不低，當(dāng)然這是置留導(dǎo)尿管或者是有復(fù)雜因素甚至造瘺的病人調(diào)查結(jié)果。另外在傷口分泌物感染也可以看到金葡菌占得比例是四分之一；在血流感染里面，葡萄球菌，腸球菌，凝固酶陰性葡萄球菌，幾乎占血培養(yǎng)標(biāo)本的四分之三或者至少是五分之三，故血流感染里革蘭陽性球菌占非常重要的地位。1397株MSSA耐藥率（%）1963株MRSA耐藥率（%）1017株MSCNS耐藥率（%）3326株MRCNS耐藥率（%）糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率（%）三、抗菌藥物及其選擇(一)治療方式抗感染治療有兩種：一種是經(jīng)驗(yàn)治療：即建立在流行病學(xué)資料之上，推測可能的致病病原體及其敏感性，根據(jù)推測選擇敏感藥物，盡量多的覆蓋病原體來達(dá)到治療效果。是治療初始的必然選擇，亦用于非重癥感染。一種是病原治療：也叫靶向治療。即根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果選擇藥物治療疾病，目的是保證病人的安全，保證更有效、更安全、更低成本，達(dá)到完善治療目的。醫(yī)院感染、重癥社區(qū)感染應(yīng)確保達(dá)到病原治療，但一些培養(yǎng)結(jié)果的可靠性值得懷疑。1.懷疑存在G+菌感染時(shí)經(jīng)驗(yàn)治療如果懷疑鏈球菌感染，那么可以選用青霉素G，可以選用頭胞菌素。如果懷疑葡萄球菌感染，不要期望遇上一個(gè)不產(chǎn)青霉素酶的菌種。如果是醫(yī)院獲得的感染，要想醫(yī)院獲得病原體大多數(shù)對(duì)甲氧西林耐藥，要選用對(duì)甲氧西林耐藥的葡萄球菌有效的藥物；盡管社區(qū)獲得的感染里面還很少見，但是必要的時(shí)候也要考慮到這種可能。如果懷疑腸球菌感染，經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)該推薦用糖肽類，因腸球菌里對(duì)青霉素G、氨芐西林還是有一定的耐藥率，尤其是屎腸球菌耐藥率還是非常的高。2.葡萄球菌感染的病原治療如果是不產(chǎn)青霉素酶菌株（極少）青霉素用青霉素G是一個(gè)很好的選擇。一般者是產(chǎn)青霉素酶菌株對(duì)青霉素G不敏感，要用一代頭胞菌素、耐酶的青霉素或者是酶抑制劑合劑。如果姨甲氧西林耐藥首選糖肽類治療，糖肽類不能用者可以選用β內(nèi)酰胺類或其他藥物，對(duì)重癥甲氧西林耐藥葡萄球菌感染還要聯(lián)合治療。小結(jié)：如果懷疑鏈球菌屬細(xì)菌的感染，用青霉素G、頭胞菌屬；如果懷疑葡萄球菌或腸球菌感染，在醫(yī)院獲得性感染里面幾乎都要用糖肽類。（二）藥物選擇1.MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）備選藥物：⑴利奈唑胺；⑵SMZ-TMP（依據(jù)藥敏）；⑶多西環(huán)素及米諾環(huán)素（部分菌株如CA-MRSA）。重癥感染還可用上述藥物聯(lián)用夫西地酸、磷霉素、利福平。聯(lián)合用藥方案：⑴糖肽類+磷霉素±利福平；⑵糖肽類+氨基糖苷類；⑵糖肽類+夫西地酸2.腸球菌首選：⑴青霉素或氨芐西林±氨基糖苷類（全身感染）；⑵磷霉素、呋喃妥因（僅用于UTI）。青霉素耐藥或過敏：⑴糖肽類；⑵FQ、氯霉素或多西環(huán)素（根據(jù)藥敏）；⑶必要時(shí)聯(lián)合磷霉素、利福平。糖肽類耐藥或過敏：⑴利奈唑胺；⑵奎奴普丁/達(dá)福普?。虎沁_(dá)托霉素，替加環(huán)素體外有效⑷VanB菌株，替考拉寧聯(lián)合AG。頭孢菌素?zé)o效?。。ㄈ┛咕幬?.糖肽類藥物特點(diǎn)：1.多年保持對(duì)葡萄球菌的良好抗菌活性，但遇強(qiáng)不弱，遇弱不強(qiáng)，相比β內(nèi)酰胺類對(duì)MSSA無優(yōu)勢(shì)（考慮抗菌活性、劑量、組織濃度等因素）；2.目前仍是耐藥革蘭陽性球菌的首選。對(duì)替考拉丁的認(rèn)識(shí)：※未在美國上市；※體外抗菌活性與萬古霉素相仿；※也有腎功能損害；※半衰期47～100h，遠(yuǎn)長于萬古霉素的4～6h；※國內(nèi)多數(shù)醫(yī)生用量偏?。咳?lt;6mg/kg)；※首日最大負(fù)荷劑量可為12mg/kgq12h。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株2.利奈唑胺(Linezolid)對(duì)利奈唑胺的認(rèn)識(shí)：⑴噁唑烷酮類，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成⑵2000年在美國上市⑶已批準(zhǔn)抗菌譜及適應(yīng)證①VRE感染，包括合并菌血癥；②MSSA、MRSA或肺炎鏈球菌（包括MDRSP）所致HAP；③肺炎鏈球菌(包括MDRSP)或MSSA所致CAP，包括合并菌血癥；④MSSA、MRSA、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌所致單純性和復(fù)雜性皮膚軟組織感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）。⑷隨著循證資料的累積①適應(yīng)證可能增加；②《熱病》還推薦用于：骨髓炎、人工關(guān)節(jié)感染、中樞感染、心內(nèi)膜炎、粒缺發(fā)熱、海綿竇血栓性靜脈炎、靜脈導(dǎo)管感染；③在治療指南中位置將提前。利奈唑胺的臨床地位利奈唑胺存在臨床的價(jià)值是什么呢？糖肽類自從上市以來幾乎一直是抗革蘭陽性菌感染的最重要的也幾乎是唯一的藥物。但幾十年下來存在很多問題，一是過敏反應(yīng)，二是對(duì)腎功能不全患者要大幅度調(diào)節(jié)劑量，甚至其本身也會(huì)引起一些腎損害。另外，其組織濃度不夠高，尤其在兩個(gè)重要的部位，胃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)；另外有萬古霉素耐藥的腸球菌報(bào)道。在這種情況下利奈唑胺的誕生就有了很大的價(jià)值。首先，跟糖肽類沒有交叉過敏或者交叉耐藥；其次，治療選擇的多元化可減少發(fā)生機(jī)率；第三，腎功能不全無需調(diào)整劑量；第四，組織濃度高；第五，口服制劑使序貫治療也成為可以接受的過程。不良反應(yīng)：骨髓抑制，外周神經(jīng)、視神經(jīng)病，乳酸酸中毒，血清素綜合癥等，多見于療程大于28天患者；耐藥：已有腸球菌等耐藥的報(bào)道，個(gè)別報(bào)道耐藥率達(dá)13%；對(duì)敏感菌抗菌作用無優(yōu)勢(shì)（遇弱不強(qiáng)）。還需積累更多的循證醫(yī)學(xué)資料；另外，國內(nèi)上市2年，醫(yī)生進(jìn)一步熟悉本品，對(duì)其有一個(gè)客觀的認(rèn)識(shí)。3.夫西地酸（褐霉素，F(xiàn)usidicAcid)4.磷霉素與利福平5.達(dá)托霉素(Daptomycin）6.替加環(huán)素(Tigecycline)7.奎奴普丁/達(dá)福普汀(Quinupristin/dalfopristin)8.其他藥物其他藥物還有糖肽類藥物，如Dalbavancin，這個(gè)藥半衰期長達(dá)一百多個(gè)小時(shí)，好處是可以一星期給藥一次。這主要是用來應(yīng)對(duì)社區(qū)獲得的MISA感染，但在國內(nèi)沒有上市。另外，一些新的頭胞菌素，如Ceftobiprole，ceftaroline，對(duì)MRSA體外有抗菌活性，在臨