TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用

TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用第1頁/共46頁2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可評(píng)估的73例（84.9%）獲得慈善贈(zèng)藥56例(76.7%)未獲得贈(zèng)藥30例(繼續(xù)用藥中6例)

一般資料（PAP）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)第2頁/共46頁TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探

臨床使用標(biāo)準(zhǔn)

·預(yù)期生存>3個(gè)月

·無法切除和/或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期HCC·有影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶

·ECOG評(píng)分0-2分

BCLCB和C·CHILD-PUGHA級(jí)或B級(jí)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)第3頁/共46頁

治療方案：索拉非尼400mg/日，BID，間隔12h持續(xù)用藥，介入治療期間不停藥服藥前后2h禁止高脂飲食如出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)限制性毒副作用，酌情予劑量減半或停藥TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探第4頁/共46頁患者基線特征（一）患者（N=73）平均年齡，歲55.2（31--85）男性，n（%）66（90.4）ECOG評(píng)分，n（%）025（34.2）1245（61.7）3（4.1）Child-Pugh分級(jí)，n（%）A68（93.2）B5（6.8）BCLC分期，n（%）

StageB

StageC52（71.2）21（28.8）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探第5頁/共46頁

患者基線特征（二）患者（N=73）肝炎病毒感染，n（%）

無感染7（9.6）BC60（82.2）5（6.8）

未查2（2.7）肝硬化，n（%）

有24（32.9）

無不明47（64.4）2（2.7）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探第6頁/共46頁TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探患者基線特征（三）患者（N=73）既往治療，n（%）

手術(shù)12（16.4）

局部治療69（94.5）

未行其他治療5（6.8）肝外轉(zhuǎn)移，n（%）

肺轉(zhuǎn)移腎上腺轉(zhuǎn)移7（9.6）1（1.4）

腹腔轉(zhuǎn)移1（1.4）

門脈癌栓，n（%）6（8.2）第7頁/共46頁進(jìn)入慈善時(shí)應(yīng)答（RECIST）例數(shù)（%）臨床獲益率（CR+PR+SD）

56（76.7）疾病進(jìn)展（PD）17（23.3）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探結(jié)果統(tǒng)計(jì)（截止2011年5月，尚未達(dá)到中位OS，亦無同期對(duì)照TACE數(shù)據(jù)）

第8頁/共46頁不良反應(yīng)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，n（%）級(jí)別患者N=73所有3度手足皮膚反應(yīng) 42（57.1）21（28.6）腹瀉27（39.3）8(10.7)高血壓23（32.1）8(10.7)疲乏

13（17.9）3(3.6)肌痛

10（14.3）5(7.1)脫發(fā) 8（10.7） 0口腔潰瘍

13（17.8）0TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探病人個(gè)體化方案調(diào)整及處理保證病人足量持續(xù)用藥第9頁/共46頁疾病進(jìn)展患者分析（n=17/73）進(jìn)展/全部Child-Pugh分級(jí)，n（%）B4/5BCLC分級(jí)，n（%）C10/21肝炎病毒感染，n（%）

有無15/622/5肝外轉(zhuǎn)移，n（%）0/9

門脈癌栓，n（%）0/6停藥或減量11/13靶向藥物停藥或減量影響療效？第10頁/共46頁現(xiàn)臨床應(yīng)用的酪氨酸激酶抑制劑均為激酶抑制劑，而非滅活劑，所以存在停藥反彈的危險(xiǎn)如格列衛(wèi)治療就明確建議劑量不低于200mg/d，否則影響療效抑制劑不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥；不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療；進(jìn)展期患者應(yīng)足量連續(xù)服用，無時(shí)限限制靶向藥物停藥或減量影響療效？第11頁/共46頁停藥原因患者因素家屬因素經(jīng)濟(jì)因素環(huán)境因素地理因素副反應(yīng)無法耐受其他因素依從性如何保證？？？第12頁/共46頁目錄TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探積極處理不良反應(yīng)如何選擇患者第13頁/共46頁靶向藥物的安全性靶向藥物的不良反應(yīng)較化療藥物相對(duì)低廣泛應(yīng)用后，其特異的不良反應(yīng)引起重視靶向藥物聯(lián)合TACE有哪些不良反應(yīng)？更加需要引起我們的關(guān)注第14頁/共46頁靶向藥物常見的不良反應(yīng)皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高第15頁/共46頁索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級(jí)索拉非尼治療HCC常見不良反應(yīng)SHARP（％）ORIENTAL（％）索拉非尼安慰劑索拉非尼安慰劑（n=297）（n=302）（n=149）（n=75）AE級(jí)別全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有AE803552158229398手足皮膚反應(yīng)21830451130腹瀉39811226650脫發(fā)1402025010疲乏22416420381皮疹/脫皮16111020170高血壓522119210厭食1403113030惡心11081111111

BruixJetal.presentedat19thAPASLConference(2009)abstractPE260.(NCICTCAE3.0)第16頁/共46頁索拉非尼治療患者減量/停藥比例HFSR患者減藥比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝臟功能障礙JosepM.Llovet,,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.

患者停藥比例乏力6%5%5%第17頁/共46頁手足皮膚反應(yīng)口服多吉美后出現(xiàn)最多的副反應(yīng)一般在用藥兩周左右出現(xiàn)并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失第18頁/共46頁中國(guó)與歐美人群的不良反應(yīng)對(duì)比（腎癌數(shù)據(jù)）IIT中國(guó)(n=62)TARGETs(n=451)所有分級(jí)3/4級(jí)所有分級(jí)3/4級(jí)手足皮膚反應(yīng)36(58.1%)10(16.1%)134(30%)25(6%)脫發(fā)41(62.9%)0122(27%)1(<1%)疲乏24(32.3%)0165(37%)22(5%)厭食25(40.3%)1(1.6%) 73(16%)4(1%)腹瀉39(59.7%)4(6.45%)195(43%)11(2%)高血壓22(35.5%)8(12.9%)76(17%)16(4%)皮疹23(37.1%)0 18(40%)25(6%)第19頁/共46頁手足皮膚反應(yīng)發(fā)生的可能機(jī)理

靶向藥物所致手足皮膚反應(yīng)的機(jī)理尚不清楚病理檢查發(fā)現(xiàn)：皮膚顆粒層變薄或消失，細(xì)胞角化不全或角化過度，基底層細(xì)胞分裂象增多1可能與直接抑制EGFR和/或阻斷其下游的MAPK信號(hào)途徑2有關(guān)RobertCetal.LancetOncol.2005Jul;6(7):491D.T.Alexandrescu,etal.ClinExpDermatol.2006Oct11第20頁/共46頁手足皮膚反應(yīng)分級(jí)不影響日?；顒?dòng)的輕微皮膚變化或紅斑無疼痛無功能缺失患者無法工作且影響日?；顒?dòng)的皮膚改變痛感強(qiáng)烈功能完全喪失影響患者日常活動(dòng)的皮膚改變可能會(huì)有痛感功能未受影響可能會(huì)輕微影響日?；顒?dòng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)第21頁/共46頁手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對(duì)癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤(rùn)滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請(qǐng)足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀會(huì)逐漸緩解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.第22頁/共46頁腹瀉腹瀉是所有酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng)可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變第23頁/共46頁與基線相比大便次數(shù)增加<4次/天每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過24小時(shí)，需要住院治療與基線相比大便次數(shù)增加4～6次/天，需要靜脈補(bǔ)液<24小時(shí)級(jí)別描述1級(jí)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂2級(jí)3級(jí)4級(jí)腹瀉分級(jí)*NCICTCAEv3第24頁/共46頁常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即開始治療洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)）標(biāo)準(zhǔn)劑量(易蒙停)：起始劑量4mg，隨后每4小時(shí)2mg;嚴(yán)重時(shí)起始劑量4mg，隨后每2小時(shí)2mg腹瀉處理第25頁/共46頁飲食宜低脂,油大即引起腹瀉加重服藥時(shí)間建議:早10點(diǎn)晚9/10點(diǎn)(睡眠時(shí)胃腸蠕動(dòng)減弱，可避免夜間便意，影響睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含鎂離子,緩解胃腸粘膜過度分泌緩解腸道痙攣,減輕腸道過度蠕動(dòng)引起的不適腹瀉個(gè)案處理經(jīng)驗(yàn)√第26頁/共46頁手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān)EJC,42,2006,548-556第27頁/共46頁血壓升高大部分的抗血管生成藥物都存在血壓升高的不良反應(yīng)!第28頁/共46頁VEGFVerheulHetal,NatureRev.Cacer,2007,7:475血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制與VEGF的抑制有關(guān)血管系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2↓血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬內(nèi)皮素功能紊亂血壓升高第29頁/共46頁高血壓的監(jiān)測(cè)與處理NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037

基線血壓監(jiān)測(cè)-關(guān)注隱性高血壓全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)對(duì)有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測(cè)血壓監(jiān)測(cè)！第30頁/共46頁高血壓的監(jiān)測(cè)與處理標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)：纈沙坦(代文.80~320mgQd)；阿替洛爾(氨酰心安,50~100mgQd)HCTZ(海捷亞,12.5~100mgQd);替米沙坦(美卡素,20~80mgQd)NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037血壓難以控制氨氯地平(絡(luò)活喜，2.5~10mgQd)經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥

治療

第31頁/共46頁靶向治療聯(lián)合TACE應(yīng)關(guān)注的其他問題第32頁/共46頁肝功能損害

索拉非尼對(duì)總體人群肝功能無顯著影響肝癌患者的肝功能損傷很大程度可能源于基礎(chǔ)肝臟疾病第33頁/共46頁

SHARP研究

ORIENTAL研究索拉非尼組安慰劑組索拉非尼組安慰劑組

SAE(N=297)(N=302)

(N=149)(N=75)ALT升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0AST升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)膽紅素升高30(10%)33(11%)5(3.4%)2(2.6%)肝功能損傷問題兩個(gè)大型III期研究顯示安慰劑組患者肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生率與索拉非尼治療組相似(NCICTCAE3.0)第34頁/共46頁NCI-CTCAE術(shù)語基線膽紅素<1.5×ULN基線膽紅素

>1.5～3×ULN安慰劑n=272索拉非尼n=266安慰劑n=27索拉非尼n=24所有級(jí)別高膽紅素血癥9%6%7%42%?級(jí)高膽紅素血癥6%4%7%33%AST7%3%4%4%所有級(jí)別肝功能異常*7%9%11%25%?級(jí)肝功能異常?3%3%0%4%其他肝膽疾病9%8%15%13%SHARP:根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的AE發(fā)生率*注：NCI-CTCAEV3.0肝功能異常定義：

1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí)

— 黃疸 撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷?ULN：正常值上限關(guān)于膽紅素升高高膽紅素血癥分級(jí)：1級(jí)（ULN-1.5×ULN)，2級(jí)（1.5-3.0×ULN),3級(jí)（3.0-10.0×ULN)，4級(jí)（>10.0×ULN).第35頁/共46頁索拉非尼引起膽紅素升高具體機(jī)制不清，可能的機(jī)制：間接膽紅素在肝臟通過UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也需通過UGT途徑，對(duì)于UGT酶的潛在性競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高關(guān)于膽紅素升高第36頁/共46頁患者不同肝功能狀況用藥建議患者Child–Pugh評(píng)分具體特性膽紅素輕微升高Child-Pugh評(píng)分中主要以膽紅素項(xiàng)目升高為主Child-Pugh評(píng)分≤7分體能狀態(tài)評(píng)分良好索拉非尼的治療建議1－2以標(biāo)準(zhǔn)劑量開始治療，并根據(jù)情況調(diào)整劑量初始劑量應(yīng)考慮適當(dāng)減量；再根據(jù)耐受情況調(diào)整劑量ZhuAX,ClarkJW.Commentary:SorafenibUseinPatientswithAdvancedHepatocellularCarcinomaandUnderlyingChild-PughBCirrhosis—EvidenceandControversy.TheOncologist2009;14:67–69MillerAA,MurryDJ,etal.PhaseIandpharmacokineticstudyofsorafenibinpatientswithhepaticorrenaldysfunction:CALGB60301.JClinOncol.2009Apr10;27(11):1800-5.對(duì)于在索拉非尼治療過程中出現(xiàn)的膽紅素升高現(xiàn)象應(yīng)根據(jù)患者的其他肝功能指標(biāo)及全身狀況進(jìn)行綜合判斷第37頁/共46頁膽紅素升高患者索拉非尼應(yīng)用膽紅素水平索拉非尼劑量ULN-1.5×ULN400mgbid1.5-3.0×ULN400mgqd>3.0×ULN不建議使用索拉非尼總膽紅素正常上限為2