TKI在治療腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

TKI在治療腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用第1頁(yè)/共47頁(yè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移背景及治療現(xiàn)狀首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移所有NSCLC患者中40~50%的患者在整個(gè)病程中的某個(gè)階段會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移2023/3/132SorensenJBetal,JClinOncol.1998;6:1474-1480RodrigusPetal,LungCancer.2001;32:129-136第2頁(yè)/共47頁(yè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法全腦放療（WBRT）：標(biāo)準(zhǔn)治療立體定向放射外科(SRS):如γ刀、X刀等外科手術(shù)化療分子靶向治療曾銀朵,等.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志.20112023/3/133第3頁(yè)/共47頁(yè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移背景及治療現(xiàn)狀多數(shù)化療藥物難以透過(guò)血腦屏障,療效有限WBRT+激素治療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療措施手術(shù)、立體定向放射治療限于孤立/可數(shù)病灶對(duì)于顱內(nèi)多發(fā)病灶缺乏規(guī)范治療患者總體預(yù)后未得到明顯改善2023/3/134第4頁(yè)/共47頁(yè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移背景及治療現(xiàn)狀最佳支持治療：中位生存期〈1個(gè)月單純激素及姑息治療:中位生存期2個(gè)月全腦放療+激素: 中位生存期3-6月放化療聯(lián)合:中位生存期12個(gè)月KellyK,LungCancer1998;20:85-91.HortonJ,TherNuclMed1971;111:334-6.PosnerJB.SeminOncol1977;4:81-91.2023/3/135第5頁(yè)/共47頁(yè)主要內(nèi)容2023/3/136NSCLC腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)和治療概況TKI對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的理論基礎(chǔ)TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用研究第6頁(yè)/共47頁(yè)星形膠質(zhì)細(xì)胞周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜血腦屏障的組成

第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間的連接為緊密連接；第二層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞外有連續(xù)的基底膜；第三層：腦毛細(xì)血管壁外表面積的85%被星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包圍腦血管障壁幾乎不讓所有的物質(zhì)通過(guò)，除了氧氣、二氧化碳和血糖；大部分的藥物和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過(guò)大，一般無(wú)法通過(guò)。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-632023/3/137血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）第7頁(yè)/共47頁(yè)絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度全身性的化療對(duì)于NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶無(wú)效即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低可能與腫瘤細(xì)胞可通過(guò)外流泵將化療藥物泵出有關(guān)Me-CCNU(司莫斯?。婺虬分苄院?，可以一定程度透過(guò)血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對(duì)NSCLC療效欠佳多數(shù)化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶效果不佳2023/3/138第8頁(yè)/共47頁(yè)Erlotinib

GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW429.2MW446.9TKI分子結(jié)構(gòu)特羅凱易瑞沙2023/3/139TKI作為小分子的靶向治療藥物，脂溶性好，能一定比例透過(guò)血腦屏障，對(duì)于NSCLC原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶都有治療作用第9頁(yè)/共47頁(yè)TKI在腦脊液中的濃度2023/3/1310第10頁(yè)/共47頁(yè)厄洛替尼單藥治療后血藥濃度、腦脊液藥物濃度YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092厄洛替尼穿過(guò)血腦屏障的比例=特羅凱的腦脊液濃度/血藥濃度在本研究的9個(gè)患者中，這個(gè)透過(guò)比例是4.5%±1.5%2023/3/1311第11頁(yè)/共47頁(yè)厄洛替尼：腦脊液濃度/血藥濃度=7%

OSI-420：腦脊液濃度/血藥濃度=9%AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515另一個(gè)研究同樣也證實(shí)厄洛替尼及其活性代謝產(chǎn)物OSI-420透過(guò)血腦屏障的比例比較高2023/3/1312CCSF/Cserum:6.3±6.1%第12頁(yè)/共47頁(yè)MeanConcentration(ng/ml)Serum491.8±184.2CSF6.2±4.6吉非替尼在22例中國(guó)NSCLC患者腦脊液中的濃度WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.3±0.7%2023/3/1313Gefitinib在NSCLC患者CSF中的濃度第13頁(yè)/共47頁(yè)吉非替尼的兩篇報(bào)道，都證實(shí)它的透過(guò)血腦屏障的比例約1%TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-202023/3/1314第14頁(yè)/共47頁(yè)2011年ASCO北京協(xié)和醫(yī)院的專家又發(fā)表了一篇吉非替尼在腦脊液和血液中濃度的研究：得出的吉非替尼透過(guò)血腦屏障的比例為1.30±0.7%WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76082023/3/1315第15頁(yè)/共47頁(yè)厄洛替尼的血藥濃度高于吉非替尼厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中優(yōu)于吉非替尼2023/3/1316？第16頁(yè)/共47頁(yè)cLogP

=

3.30cLogP

=

3.87Erlotinib

GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW429.2MW446.9易瑞沙之親脂性約比特羅凱高三倍

易瑞沙較易被代謝、由膽汁排出、易與蛋白質(zhì)結(jié)合、血漿中藥物濃度較低。

特羅凱易瑞沙2023/3/1317第17頁(yè)/共47頁(yè)易瑞沙：在人體腫瘤中的滲透能力更強(qiáng)易瑞沙的濃度(nM)68倍易瑞沙在腫瘤組織中的濃度是血漿中的70倍！HauraEetalJThoracOncol.2010;5:1806–142023/3/1318第18頁(yè)/共47頁(yè)*Pettyetal.2004,ClinicalCancerResearch厄羅替尼血漿和腫瘤組織濃度及效應(yīng)case組織類型病理緩解Cyclin

D1治療前Cyclin

D1治療后血漿峰濃度（μM）腫瘤組織濃度（μM）1NANo2+2+6.50.32NANo2+2+3.91.73肺腺癌Yes3+1+9.74.14喉鱗癌Yes2+1+3.04.8均值5.22.9腫瘤組織濃度：血藥濃度=0.63NSCLC/喉癌（n=3+1）厄羅替尼

150mg/天9天取組織標(biāo)本FDAApprovalSummary:厄洛替尼血漿濃度≈

腫瘤組織中的濃度2023/3/1319第19頁(yè)/共47頁(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)2023/3/1320OSI-420代謝產(chǎn)物厄洛替尼BBB上的PgP吉非替尼激活抑制T.Shukuyaetal./LungCancer74(2011)457–461第20頁(yè)/共47頁(yè)KimSTetal.LungCancer.2012Jan;75(1):82-8.)前瞻性、隨機(jī)、開放、II期研究三星醫(yī)學(xué)中心2007年8月-2008年10月隨機(jī)分組吉非替尼250mg/d

每4周厄洛替尼150mg/d

每4周直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性4周8周3項(xiàng)中至少2項(xiàng)腺癌女性不吸煙或EGFR突變重新評(píng)估重新評(píng)估前瞻性臨床試驗(yàn)

(吉非替尼

vs厄洛替尼)2023/3/1321第21頁(yè)/共47頁(yè)22吉非替尼和厄洛替尼療效相似吉非替尼——最適生物學(xué)劑量厄洛替尼——最大耐受劑量

吉非替尼的不良反應(yīng)（皮疹，黏膜炎等）比厄洛替尼輕！??！2023/3/13第22頁(yè)/共47頁(yè)結(jié)論TKI能一定比例透過(guò)血腦屏障，治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移具有一定的理論基礎(chǔ)無(wú)論吉非替尼還是厄洛替尼透過(guò)血腦屏障的比例都較低二者在藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異不能代表療效的差異2023/3/1323第23頁(yè)/共47頁(yè)主要內(nèi)容2023/3/1324NSCLC腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)和治療概況TKI對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的理論基礎(chǔ)TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用研究第24頁(yè)/共47頁(yè)studydrugspatientsresultsstatesHottaKetal2004gefitinib250mg/dN=5714/57伴BM顱內(nèi)RR：43%（CR:1/14，PR:5/14）顱外RR：50%mOS：9.1月回顧性研究ChiuCHetal2005gefitinib250mg/d21/76伴BM11例為一線治療10例為二線治療顱內(nèi)RR：50%,DCR90.5%,mPFS：5月,mOS：9.9月前瞻II期研究KimJEetal2009gefitinib250mg/dorerlotinib150mg/dN=23肺腺癌無(wú)癥狀BM之前未接受化療和WBRT顱內(nèi)RR：73.9%,全身RR：69.6%，mPFS：7.1月,mOS：18.8月前瞻II期研究HottaK,etal.LungCancer,2004,46(2):255-61.Chiu

CH,etal.LungCancer,2005,47:129-38.KimJE,etal.Lung

Cancer,2009,65(3):351-4.TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用2023/3/1325第25頁(yè)/共47頁(yè)K.Kim,2011ASCO.Abstract7606結(jié)論：EGFR–TKI對(duì)于有EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是有效的。TKIs治療EGFR基因突變腦轉(zhuǎn)移腺癌；EGFR突變；確診的未經(jīng)任何治療腦轉(zhuǎn)移病灶（n=23；17名患者TKIs為二線治療）易瑞沙250mg(n=17)或

特羅凱150mg(n=6)RR：70.0%；PFS：6.6月；OS：19.8月；2023/3/1326第26頁(yè)/共47頁(yè)吉非替尼治療4例腦轉(zhuǎn)移病例(A)病例描述性別: 2男2女類型: 2腺癌;1鱗癌;1BAC吉非替尼治療結(jié)果:3個(gè)月后4例患者全部PR分析時(shí)2例PD停藥(8和15個(gè)月后);另2例(腺癌)持續(xù)用藥吉非替尼耐受性良好CappuzzoFetal;BJC20032023/3/1327第27頁(yè)/共47頁(yè)吉非替尼治療14例腦轉(zhuǎn)移(A)Baseline(n=57)%GenderMale67Female33HistologyAde&BAC82Squa.11Large7SmokingNever30Former23Current47ECOGPS0-1722+28Pre-Chemo0111332283+28Pre-RadiationYes61No39BrainmetastasesYes(n=14)25Allpopulation(n=57)PR:27%;Medianduration:7.7MDCR:75%Disease-relatedsymptomimprovementrate:32.6%MST:NotReachedMultivariateanalysis≥70andBrainMetastasesmoresensitivetoGefitinib(p=0.01;p=0.05)BrainMetastasespopulation(n=14)CR:7.1%PR:35.7%MediandurationofRR:8MDCR:100%ExtracranialtumorsResponse:50%MultivariateanalysisHottaKetal;20042023/3/1328第28頁(yè)/共47頁(yè)吉非替尼治療57例腦轉(zhuǎn)移(B)Allpopulation(n=57)PR:33.3%Medianduration:8.7MDCR:63.3%PFS:5.0MMST:9.9MNostatisticallysignificantcorrelationbetweenRRandgender,smoking,age,PS,no.ofpre-chemoandmetastasesMultivariatesurvivalanalysis:histologyandPSwereindependentprognosticfactorsPFS/MSTlongerinRRthanSD(p=0.022;p=0.008)IntracranialLesion(ICL)(n=21)RR:50%DCR:90.5%Extracraniallesion(ECL)(n=16)RR:56.3%DCR:85.7%ChiuCHetal;20042023/3/1329第29頁(yè)/共47頁(yè)吉非替尼治療8例中國(guó)腦轉(zhuǎn)移Baseline(N=8)nGenderMale3Female5HistologyAde7Squa.1ECOGPS0-1622Pre-ChemoYes8ExtracraniallesionBone2WBRTCompleted8ResultCR:5CasesPR:2CasesSurvival>12Months:5Survival5~12Month:2王思愚等;20042023/3/1330第30頁(yè)/共47頁(yè)吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的初步結(jié)果王燕,王穎,王彬等中國(guó)肺癌雜志,2006,9(5):447-451.2023/3/1331第31頁(yè)/共47頁(yè)18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者療效與生存結(jié)果基線特征(2003年1月-2006年5月間2178例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的223例,發(fā)生率10.2%)中位年齡(歲)53.532-76性別男8女10組織學(xué)類型腺癌17鱗癌1吸煙狀態(tài)曾吸煙5不吸煙13分期IIIA2IIIB3IV13王燕等,20065例III期患者中4例手術(shù)治療,其中3例行術(shù)后輔助化療,2例行胸部放療8例為同時(shí)發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移(診斷NSCLC的1個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移定義為同時(shí)發(fā)生)另10例患者從診斷NSCLC到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移中位時(shí)間5.5個(gè)月(2-43月)2023/3/1332第32頁(yè)/共47頁(yè)18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者的療效結(jié)果腦轉(zhuǎn)移病變?nèi)聿∽僐R(%)DCR(%)RR(%)DCR(%)吉非替尼+放療組(A)(n=12)25.083.333.358.3吉非替尼單藥組(B)(n=6)33.310066.7100所有(n=18)27.888.944.472.22例一線治療患者療效均已PR,已分別治療3個(gè)月和4個(gè)月1例鱗癌患者最好療效為PR但14月后因PD而死啊王未觀察到療效與性別,年齡,病理類型,分期,吸煙,是否做過(guò)腦部放療,既往化療方案數(shù)目等臨床特點(diǎn)有關(guān)王燕等,20062023/3/1333第33頁(yè)/共47頁(yè)18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況1年生存率(%)MST(月)中位TTP(月)吉非替尼+放療組(A)(n=12)61.7145吉非替尼單藥組(B)(n=6)100未達(dá)到13P0.1920.067不良反應(yīng)N(%)皮疹5(27.8)腹瀉2(11.1)乏力4(22.2)肝損1(5.6)虹膜炎1(5.6)王燕等,20062023/3/1334第34頁(yè)/共47頁(yè)18例吉非替尼的腦轉(zhuǎn)移患者結(jié)果分析高選擇靶向人群？既往化療次數(shù)？2個(gè)以上為一半,另一半為一線或二線治療回顧性分析,樣本量小結(jié)論吉非替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制不差于WBRT,但需要進(jìn)一步隨機(jī)臨床研究證實(shí)王燕等,20062023/3/1335第35頁(yè)/共47頁(yè)目的：觀察吉非替尼+WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效材料和方法：2005年10月到2007年1月，21例初治的非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移者進(jìn)入本研究。全腦放療40Gy/20次，吉非替尼250mg,口服1次/天。結(jié)果：ORR為81%，DCR為95%，mPFS10個(gè)月，mOS13個(gè)月，86%患者有皮疹，43%有腹瀉，15%患者出現(xiàn)III級(jí)腹瀉。結(jié)論：研究提示吉非替尼+WBRT有較好耐受性和好的初步療效。吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移ShenglinMa.etal.LungCancer200965198-203.2023/3/1336第36頁(yè)/共47頁(yè)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者N=90吉非替尼250mg/m2N=45

吉非替尼250mg/m2

+WBRT40Gy/20f/4wN=45ORR吉非替尼單藥對(duì)比吉非替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移—回顧性研究2023/3/1337Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-914第37頁(yè)/共47頁(yè)382023/3/13Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9146.57m10.6m吉非替尼聯(lián)合WBRT較吉非替尼PFS明顯延長(zhǎng)10.6月對(duì)6.57月

RR和DCR明顯增高P<0.0001第38頁(yè)/共47頁(yè)EGFR突變亞組分析39Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9142023/3/13突變亞組：兩組的DCR均超過(guò)80%第39頁(yè)/共47頁(yè)OS分析結(jié)果40Yin-DuoZeng.AsianPacificJCancerPrev,13,909-9142023/3/1323.4m14.83m吉非替尼聯(lián)合WBRT較吉非替尼單藥OS明顯延長(zhǎng)

(HR,0.432,P=0.002).第40頁(yè)/共47頁(yè)Efficacyofepidermalgrowthfactorrece