基因檢測(cè)使臨床用藥更安全有效

基因檢測(cè)使臨床用藥更安全有效第1頁(yè)/共31頁(yè)目錄二、CYP2C9、VKORC1與華法林一、CYP2C19與氯吡格雷、奧美拉唑等第2頁(yè)/共31頁(yè)一、CYP2C19與氯吡格雷、奧美拉唑等第3頁(yè)/共31頁(yè)CYP2C19基因基因型與表現(xiàn)型：EM(快代謝型，*1*1)IM(中間代謝型，*1*2、*1*3)PM(慢代謝型，*2*2、*2*3、*3*3)

CYP2C19基因存在眾多多態(tài)性，包括*2，*3，*4…*17…；檢測(cè)*2，*3兩個(gè)位點(diǎn)可覆蓋99%以上中國(guó)人群。中國(guó)漢族人群中（283個(gè)樣本），快代謝型占42.4%，中間代謝型占43.4%，慢代謝型占14.2%。??周健,呂虹,康熙雄.中國(guó)漢族人群不同性別,年齡,體重指數(shù)之間細(xì)胞色素氧化酶CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè).中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12,208-213.第4頁(yè)/共31頁(yè)質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英黃體酮泮托拉唑S—西酞普蘭曲米帕明依替唑侖苯巴比妥丙戊酸利福平（抗結(jié)核）氯吡格雷阿米替林氯米帕明氯巴占那非那韋（HIV蛋白酶抑制劑）氯胍（抗瘧疾）伏立康唑（抗真菌）

臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物第5頁(yè)/共31頁(yè)1、氯吡格雷--心內(nèi)科、腎內(nèi)科

作為一種熱門的血小板聚集抑制劑，廣泛應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的抗栓治療。氯吡格雷是一種前體藥物(prodrug)，本身無(wú)活性，需代謝轉(zhuǎn)化為活性形式，發(fā)揮抗血小板凝集的作用。【藥物名稱】氯吡格雷【商品名】波立維CYP2C19第6頁(yè)/共31頁(yè)氯吡格雷的臨床研究哈佛醫(yī)學(xué)院，1477例CYP2C19的基因型與藥效密切相關(guān)!攜帶CYP2C19突變基因患者，氯吡格雷療效大大降低，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高!第7頁(yè)/共31頁(yè)2010年3月，美國(guó)FDA建議患者服用波立維前

檢測(cè)CYP2C19基因型。波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測(cè)的，檢測(cè)結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略第8頁(yè)/共31頁(yè)ACCF/AHA專家共識(shí)

（2010年6月28日）

有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：增大弱代謝者氯吡格雷用藥劑量;

增高負(fù)荷劑量（從300mg增加到600mg），并且增大維持劑量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；或考慮換用其它藥物治療，但需充分評(píng)估各自的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)局必需充分全面衡量上述治療策略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。第9頁(yè)/共31頁(yè)2011年ESC、ACC更新應(yīng)用指南2011版ESC指南，第20頁(yè)2011版ACC指南，第11頁(yè)兩大頂級(jí)心臟病學(xué)會(huì)時(shí)隔4年再次更新臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）都加入了基因診斷項(xiàng)目，且把這個(gè)更新都?xì)w為Ⅱb類指導(dǎo)建議（即為可考慮使用的建議類型）。可以看出，兩大學(xué)會(huì)對(duì)于基因分型檢測(cè)在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。I類：獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；IIa/b類：獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；III類：無(wú)獲益或有害。第10頁(yè)/共31頁(yè)病例報(bào)告Mr.PJ，47歲在2005年1月被診斷為運(yùn)動(dòng)性心絞痛，整個(gè)右冠狀動(dòng)脈完全堵塞，并有80%的鈍性狹窄。Mr.SM，48歲2006年10月患急性心肌梗死。第11頁(yè)/共31頁(yè)Mr.PJ——先后共植入了5個(gè)支架2005年2月，醫(yī)生為他進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)，植入一個(gè)藥物緩釋支架(2.75mmX16mm)，并開始服用氯吡格雷；2005年3月，在完全堵塞的右冠狀動(dòng)脈又植入了兩個(gè)支架(3.0mmX23mm，3.0mmX13mm)；2005年12月，病人感到胸痛，但冠脈造影未發(fā)現(xiàn)血管狹窄；2007年11月，病人出現(xiàn)了持續(xù)性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脈造影發(fā)現(xiàn)在彎曲的支架處出現(xiàn)血栓，只好植入新的藥物緩釋支架(2.75mmX18mm)；2009年7月，病人在打曲棍球時(shí)，又發(fā)生胸痛，并在彎曲的支架處再次發(fā)生血栓，入院進(jìn)行球囊擴(kuò)張，重新安放支架

(2.25mmX12mm)；2009年8月對(duì)病人進(jìn)行了CYP2C19基因型檢測(cè)，結(jié)果為*2/*2型，這提示他是個(gè)氯吡格雷的弱代謝者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；2009年11月接受心臟造影，一切正常。第12頁(yè)/共31頁(yè)Mr.SM——先后植入了2個(gè)支架2006年10月接受了冠脈擴(kuò)張手術(shù)，并放入了一個(gè)金屬支架。期間出現(xiàn)心室纖維性顫動(dòng)，但恢復(fù)良好，并開始服用氯吡格雷；2007年4月，病人開始有運(yùn)動(dòng)性胸痛的癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間缺血性胸痛，轉(zhuǎn)至另一醫(yī)院治療，植入了藥物緩釋支架。2009年5月，他再次出現(xiàn)急性心肌梗死癥狀，再次轉(zhuǎn)院，冠狀造影發(fā)現(xiàn)血管堵塞狹窄，因此在放置支架的地方清除了血栓，同時(shí)做了球囊擴(kuò)張?zhí)幚?；同?月進(jìn)行了CYP2C19的基因型檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人為*2/*2型，意味著他是氯吡格雷的弱代謝者。因此對(duì)該患者選擇了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)，手術(shù)很成功，術(shù)后一直服用阿司匹林。第13頁(yè)/共31頁(yè)氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)非常高。對(duì)于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負(fù)荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）；改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷；PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物；同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)（血小板抑制率）。

第14頁(yè)/共31頁(yè)治療胃酸相關(guān)疾病三聯(lián)療法：PPIs+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑兩聯(lián)療法：PPIs+阿莫西林

2、質(zhì)子泵抑制劑——消化內(nèi)科

結(jié)論：CYP2C19EM型與PM型的血藥濃度相差顯著，PM患者治愈率大大高于EM型患者。推薦方案：檢查患者CYP2C19基因型，根據(jù)基因型結(jié)果調(diào)整給藥。第15頁(yè)/共31頁(yè)Hoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimits

ofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異：第16頁(yè)/共31頁(yè)病例報(bào)告一位患者，檢驗(yàn)出十二指腸潰瘍，采用常規(guī)劑量的質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)法治療方案，很長(zhǎng)時(shí)間仍然沒(méi)有治愈。經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該病人是細(xì)胞色素P4502C19純合強(qiáng)代謝型（EM），常規(guī)劑量的奧美拉唑很快被代謝，從體內(nèi)清除，達(dá)不到有效濃度，因而改用高劑量的奧美拉唑(120mg/天，增加3倍)。治療2周后，該患者的幽門螺旋桿菌感染和潰瘍被治愈。

Furutaetal.CLINICALARMACOLOGY&THERAPEUTICS.2000,67(6):684-689.

第17頁(yè)/共31頁(yè)日本，2002目的：快代謝人群找到合適的奧美拉唑的劑量。結(jié)論：慢代謝者給予20mg時(shí)的AUC與快代謝者給予80mg時(shí)的AUC相當(dāng)。因此，在抗幽門螺旋桿菌引起的胃潰瘍中，建議快代謝者的藥物劑量最大可以給到80mg每次，每天兩次。Biol.Pharm.Bull.25(7)923—927(2002)

第18頁(yè)/共31頁(yè)奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好?？齑x型患者：適當(dāng)加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效。對(duì)于中間代謝型患者：建議加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，常規(guī)給藥。對(duì)于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥。第19頁(yè)/共31頁(yè)二、CYP2C9、VKORC1與華法林第20頁(yè)/共31頁(yè)華法林：Warfarin雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)期服用。抑制維生素K依賴性凝血因子的活化起到抗凝作用。治療和預(yù)防：心房顫動(dòng)和心臟瓣膜病所致血栓；心臟瓣膜修復(fù)術(shù)；防止髖關(guān)節(jié)手術(shù)靜脈血栓；預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞心房顫動(dòng)（心率紊亂）。第21頁(yè)/共31頁(yè)治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)華法林使用的問(wèn)題治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL；個(gè)體化差異大；藥物起效和失效緩慢；需要頻繁調(diào)整藥物劑量：凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測(cè)INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！第22頁(yè)/共31頁(yè)運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計(jì)，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個(gè)體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國(guó)人對(duì)華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍以上。第23頁(yè)/共31頁(yè)基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林用藥CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)[1]。VKORC1：華法林的作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對(duì)華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.第24頁(yè)/共31頁(yè)

2007年8月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說(shuō)明書，要求在警示信息中標(biāo)明CYP2C9和VKORC1遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)。并建議在使用華法林治療前進(jìn)行CYP2C9和VKORC1基因檢測(cè)。第25頁(yè)/共31頁(yè)基因型預(yù)測(cè)起始劑量FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說(shuō)明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。第26頁(yè)/共31頁(yè)綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過(guò)大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究組組成。共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析。第27頁(yè)/共31頁(yè)Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP