多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療探討

多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療探討第1頁(yè)/共37頁(yè)2在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因Enterococcusfaecium(屎腸球菌)

Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動(dòng)桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)院內(nèi)感染耐藥菌株耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重第2頁(yè)/共37頁(yè)第3頁(yè)/共37頁(yè)耐藥環(huán)境下的抗感染治療，如何優(yōu)選？判斷合適治療人群基于病原學(xué)評(píng)估把握治療時(shí)機(jī)第4頁(yè)/共37頁(yè)2011年CARES數(shù)據(jù)分析第5頁(yè)/共37頁(yè)醫(yī)院院內(nèi)感染常見(jiàn)疾病原菌耐藥分析革蘭氏陰性菌76.8%革蘭氏陽(yáng)性菌23.2%

院內(nèi)前五位常見(jiàn)致病菌病原菌菌株名稱總的菌株數(shù)（2103株）院內(nèi)檢出比例大腸埃希菌52425.0%產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯28713.7%鮑曼不動(dòng)桿菌28313.4%銅綠假單胞菌26412.6%金黃色葡萄球菌2049.6%數(shù)據(jù)來(lái)源：2011年CARES數(shù)據(jù)分析第6頁(yè)/共37頁(yè)常用的院內(nèi)抗生素多重耐藥菌耐藥性分析抗生素耐藥率大于20%以上，不建議作為經(jīng)驗(yàn)治療使用①替加環(huán)素對(duì)于鮑曼不動(dòng)、MRSA、大腸埃希氏、肺炎克雷伯耐藥率低,可以覆蓋90%以上的耐藥菌，與其他的抗生素相比較更適合作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療的首選碳青霉烯類(lèi)抗生素是否適合作為多重耐藥菌初始經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇？①汪復(fù)《實(shí)用抗感染治療》手冊(cè)多重耐藥菌多重耐藥菌的檢出率占多重耐藥菌的比率亞胺培南美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦泰閣產(chǎn)ESBL大腸埃希菌64.30%41.10%0.20%0.20%14.50%6.70%0.00%鮑曼不動(dòng)桿菌74.20%25.60%72.30%71.60%35.50%73.00%2.10%MRSA64.40%16.00%————0.00%產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌38.30%13.40%2.90%4.70%12.30%8.70%2.90%銅綠假單胞菌12.10%3.90%29.30%22.10%15.60%16.00%—數(shù)據(jù)來(lái)源：2011年CARES數(shù)據(jù)分析第7頁(yè)/共37頁(yè)部分患者的治療需求不再被碳青霉烯類(lèi)滿足KollefMHetal.CritCare.2012;16(6):R218.從2008年-2011年進(jìn)行的前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，共納入患者274例，觀察多利培南7天療法（1g，每8小時(shí)靜注4個(gè)小時(shí)）和亞胺培南10天療法（1g，每8小時(shí)靜注1個(gè)小時(shí)）在革蘭陰性桿菌引起的機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎（VAP）中的療效。36/7950/88僅約一半比例患者達(dá)到臨床治愈，細(xì)菌清除率同樣不超過(guò)50%MITT人群(改良的意向治療人群)在EOT時(shí)(治療結(jié)束時(shí))的臨床治愈率6/155/10MITT人群(改良的意向治療人群)在EOT時(shí)(治療結(jié)束時(shí))不動(dòng)桿菌的細(xì)菌清除率54.4%未治愈43.2%未治愈第8頁(yè)/共37頁(yè)從病原學(xué)看哪些菌株可能發(fā)生CRG-腸桿菌科ESBLs、AmpC陰性ESBLs陽(yáng)性AmpC陽(yáng)性CRE(KPC)非發(fā)酵菌鮑曼不動(dòng)嗜麥芽銅綠碳青霉烯敏感性高碳青霉烯可能已發(fā)生耐藥第9頁(yè)/共37頁(yè)2012年15家醫(yī)院8739株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)89.6%)

細(xì)菌的耐藥率（%）鮑曼不動(dòng)桿菌是主要的CR菌株第10頁(yè)/共37頁(yè)治療藥物說(shuō)明非MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染首選：β-內(nèi)酰胺類(lèi)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他抗菌藥物MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染首選：碳青霉烯類(lèi)菌株對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染首選：多粘菌素E對(duì)敏感菌株聯(lián)合利福平治療治療支氣管炎或VAP時(shí)聯(lián)合霧化多粘菌素E治療治療腦室炎時(shí)聯(lián)合膜內(nèi)注射多粘菌素E治療其他：替加環(huán)素復(fù)雜腹腔和皮膚軟組織感染(尤其是多種致病菌混合感染)時(shí)，替加環(huán)素可作為首選治療肺炎的最佳起始劑量尚未確定CRAB的治療以聯(lián)合治療為主Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332-339.第11頁(yè)/共37頁(yè)為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：1234抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對(duì)病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對(duì)其高度耐藥者病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件第12頁(yè)/共37頁(yè)頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合協(xié)同作用研究JCM25(9):1725-1729頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用，特別對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌第13頁(yè)/共37頁(yè)頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合泰閣治療哌酮舒巴坦聯(lián)合泰閣可以降低ICU內(nèi)肺部感染PR-AB患者的炎癥反應(yīng)，提高脫機(jī)成功率和生存率馬明遠(yuǎn)等，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2013

20（6）：

349-52A組：頭孢哌酮舒巴坦B組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星C組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合泰閣第14頁(yè)/共37頁(yè)泰閣?單藥或聯(lián)合治療醫(yī)院獲得性多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染臺(tái)灣五年回顧性分析第15頁(yè)/共37頁(yè)研究設(shè)計(jì)回顧性收集臺(tái)灣中山醫(yī)院2006.1-2011.6＞20歲院內(nèi)獲得性MDR鮑曼不動(dòng)感染患者入選兩組：泰閣治療組：泰閣100mg首劑，后50mgbid，至少治療5天，單藥或聯(lián)合碳青霉烯、三代頭孢（頭孢他啶或頭孢曲松），或哌拉西林/他唑巴坦非泰閣治療組：碳青霉烯和舒巴坦（亞胺培南/西司他丁500mg&舒巴坦1givq6h，至少治療5天）第16頁(yè)/共37頁(yè)臨床療效Y.-T.Lee,etcal.EurJClinMicrobiolInfectDis.Publishedonline:05April2013.第17頁(yè)/共37頁(yè)泰閣臨床獲益Y.-T.Lee,etcal.EurJClinMicrobiolInfectDis.Publishedonline:05April2013.

對(duì)比非泰閣組，泰閣組具有更短的抗生素使用時(shí)間（8dvs.12d,p<0.001）、更好的臨床有效率（治愈或改善，69.2%vs.50%,p<0.001）第18頁(yè)/共37頁(yè)泰閣對(duì)于重癥病人有更好有效率Y.-T.Lee,etcal.EurJClinMicrobiolInfectDis.Publishedonline:05April2013.

對(duì)比非泰閣組，泰閣組在治療伴有膿毒癥，或GCS<9，或SOFA>7，或APACHEⅡ>21的重癥患者時(shí)，都有更低的失敗率（

分別是38.9%vs.57.5%,p=0.013；31.9%vs.56.2%,p=0.001；(33.9%vs.60.7%,p=0.002；37.2%vs.59.7%,p=0.007）。第19頁(yè)/共37頁(yè)院內(nèi)患者中，耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌(CRE)感染增加，

CRE感染是難治的，甚至無(wú)法治愈住院患者血流感染中，約有半數(shù)死于CRECRE在美國(guó)發(fā)生率：肺炎克雷伯菌11%;大腸埃希菌2%,與我國(guó)相似2013CDC(美國(guó)疾病預(yù)防控制中心）細(xì)菌耐藥報(bào)告摘要CRE-不容忽視的問(wèn)題第20頁(yè)/共37頁(yè)產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CRE)近年來(lái)，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CRE在一些國(guó)家和地區(qū)（歐洲南部、美國(guó)東北部、印度）甚至出現(xiàn)過(guò)暴發(fā)常見(jiàn)的CRE多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥率有上升趨勢(shì)，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢(shì)更加明顯AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.歐洲南部印度美國(guó)東北部中國(guó)第21頁(yè)/共37頁(yè)22歐洲個(gè)別國(guó)家碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌檢出率最高達(dá)60%EARS-Net數(shù)據(jù)庫(kù)(2010)http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/database.aspx第22頁(yè)/共37頁(yè)國(guó)內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.碳青霉烯類(lèi)耐藥比例(%)2002-2009年間碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌檢出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株總數(shù)：碳青霉烯類(lèi)耐藥菌株數(shù)：第23頁(yè)/共37頁(yè)24國(guó)內(nèi)耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌增加趨勢(shì)

2005-2012年增長(zhǎng)近20倍2005-2012CHINET數(shù)據(jù)第24頁(yè)/共37頁(yè)CPGNs感染顯著增加患者死亡率碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達(dá)51.2%-95%碳青霉烯類(lèi)耐藥大腸桿菌（CRE）感染患者死亡率為18.9%-48.0%碳青霉烯類(lèi)耐藥（MIC*

>4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）顯著高于碳青霉烯類(lèi)敏感（MIC≤4mg/L）VPKP感染（18.9%）AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%-95%18.9%-48.0%42.9%第25頁(yè)/共37頁(yè)26耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌

當(dāng)MIC>8mg/L，碳青酶烯類(lèi)治療失敗率高達(dá)75%TzouvelekisLS,ClinMicrobiolRev2012,25:682.15項(xiàng)研究中50例碳青霉烯類(lèi)單藥治療的CPE感染結(jié)果碳青霉烯類(lèi)藥物MIC(ug/ml)患者例數(shù)治療成功患者例數(shù)治療失敗患者例數(shù)治療失敗率(%)總數(shù)小計(jì)b

P=0.02,OR=7.5,95%置信區(qū)間=1.32-42.52.第26頁(yè)/共37頁(yè)27XDR、PDR腸桿菌科細(xì)菌的抗菌治療多黏菌素（不推薦單藥治療，國(guó)內(nèi)未上市）替加環(huán)素（常需合用）磷霉素的聯(lián)合治療（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）臨床資料較少（頭孢他啶、頭孢吡肟）＋克拉維酸（對(duì)KPC有一定的抑制作用）臨床資料較少氨曲南＋阿米卡星？（產(chǎn)金屬酶包括NDM-1部分菌株仍對(duì)此2藥敏感）臨床資料較少第27頁(yè)/共37頁(yè)28目前對(duì)粘菌素耐藥的產(chǎn)KPC(+)肺炎克雷伯菌在韓國(guó)、匈牙利、西西里島、英國(guó)、希臘甚至底特律有所增加主要危險(xiǎn)因素為使用粘菌素治療時(shí)間(＞20天)第28頁(yè)/共37頁(yè)選擇性抗生素對(duì)產(chǎn)KPC肺炎克雷伯的體外敏感性研究ElizabethB.Hirsch,etal.JAntimicrobChemother2010;1119-1125第29頁(yè)/共37頁(yè)頭孢哌酮舒巴坦能有效覆蓋耐藥環(huán)境下基于病原學(xué)評(píng)估的初始經(jīng)驗(yàn)性治療如何考慮病原學(xué)評(píng)估G-/G+G-腸桿菌科ESBLs、AmpC陰性ESBLs陽(yáng)性AmpC陽(yáng)性CRE(KPC)非發(fā)酵菌鮑曼不動(dòng)嗜麥芽銅綠G+MRSA碳青霉烯能有效覆蓋MIC<4mg/L,可以與替加環(huán)素聯(lián)合使用耐藥率70%以上天然耐藥耐藥率達(dá)30%以上天然耐藥泰閣能有效覆蓋天然耐藥天然耐藥耐藥率達(dá)40%以上不推薦單藥使用耐藥率達(dá)40%以上舒巴坦6g/天耐藥/不推薦使用第30頁(yè)/共37頁(yè)IDSA指南建議初始治療后72小時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估藥物未能覆蓋致病菌或細(xì)菌耐藥，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室痰培養(yǎng)結(jié)果并評(píng)價(jià)其意義，審慎調(diào)整抗感染藥物，并重復(fù)病原學(xué)檢查特殊病原體感染，應(yīng)重新對(duì)有關(guān)資料進(jìn)行分析并進(jìn)行相應(yīng)檢查出現(xiàn)并發(fā)癥或存在影響療效的宿主因素，應(yīng)進(jìn)一步檢查和確認(rèn)，處理治療有效初始治療48-72小時(shí)后對(duì)病情再次評(píng)估初始治療72小時(shí)后癥狀無(wú)改善或一度改善又惡化治療無(wú)效MandellLA,ClinInfectDis.2007Mar1;44Suppl2S27-72.第31頁(yè)/共37頁(yè)72小時(shí)療效欠佳的經(jīng)驗(yàn)性替換國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南對(duì)于抗生素使用指出，7