不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)武漢講義

不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)武漢講義第1頁(yè)/共53頁(yè)P(yáng)K第2頁(yè)/共53頁(yè)第3頁(yè)/共53頁(yè)2012年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到14個(gè)大類中藥注射劑報(bào)告10.3萬(wàn)例次，其中嚴(yán)重報(bào)告5500余例次，占5.3%。與2011年相比，中藥注射劑報(bào)告數(shù)量同比增長(zhǎng)58.2%，高于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總體報(bào)告增長(zhǎng)率；嚴(yán)重報(bào)告同比增長(zhǎng)37.2%，低于總體嚴(yán)重報(bào)告增長(zhǎng)率。2012年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到的嚴(yán)重報(bào)告中，中成藥例次數(shù)排名前20位的均為中藥注射劑。中藥注射劑嚴(yán)重報(bào)告例次數(shù)排名前10位的品種依次為：清開(kāi)靈注射劑、參麥注射劑、雙黃連注射劑、血塞通注射劑、丹參注射劑、香丹注射劑、生脈注射劑、血栓通注射劑、脈絡(luò)寧注射劑、黃芪注射劑。從藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的患者用藥情況看，中藥注射劑與其他藥品聯(lián)合使用現(xiàn)象較為普遍，且有可能增加安全風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床使用中應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，并加強(qiáng)對(duì)患者的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)。第4頁(yè)/共53頁(yè)1什么是藥品不良反應(yīng)？ADR（AdverseDrugReaction）

ADE（AdverseDrugEvent）第5頁(yè)/共53頁(yè)ADRAdverseDrugReaction在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。不良反應(yīng)AdverseDrugEventADE世界衛(wèi)生組織將不良事件也定義為不良感受,

指藥物治療過(guò)程中發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療事件,而這種事件不一定與藥物治療有因果關(guān)系。不良事件第6頁(yè)/共53頁(yè)不良事件不良反應(yīng)第7頁(yè)/共53頁(yè)讓我們回顧一下，歷史上促使藥品立法改革的著名不良反應(yīng)事件。。。。。。第8頁(yè)/共53頁(yè)“磺胺酏”事件酏劑：酒精含量一般在25%以下，味甜而香，供口服，在調(diào)配處方時(shí)作矯味劑。1935年格哈特?多馬克磺胺的抑菌特性片劑膠囊劑1937年美國(guó)一家制藥公司的主任藥師瓦特金斯用二甘醇和水作溶媒，配制了一種色、香、味俱全的口服液體制劑——即磺胺酏劑。（但未做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）磺胺酏劑應(yīng)用后，造成了107人中毒死亡，300多人急性腎功能衰竭。試驗(yàn)證明，磺胺本身并無(wú)毒性，造成中毒死亡的是工業(yè)用的二甘醇。美國(guó)聯(lián)邦法院以在酏劑中用二甘醇代替酒精，摻假及貼假標(biāo)簽為由，對(duì)該制藥公司進(jìn)行罰款，主任藥師瓦特金斯也在內(nèi)疚和絕望中自殺。該事件發(fā)生數(shù)月后，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《食品、藥品和化妝品法》。從此，美國(guó)法規(guī)要求新藥必須經(jīng)過(guò)FDA的安全性檢查，被批準(zhǔn)后才可合法上市銷(xiāo)售。第9頁(yè)/共53頁(yè)“反應(yīng)?！笔录?953年瑞士諾華制藥前身ciba藥廠--沙利度胺聯(lián)邦德國(guó)格侖南蘇（ChemieGrünenthal）沙利度胺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)1956年反應(yīng)停(Thalidomide)正式投放市場(chǎng)被原聯(lián)邦德國(guó)、澳大利亞、加拿大、日本拉丁美洲、非洲的28個(gè)國(guó)家廣泛使用“沒(méi)有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”“孕婦的理想選擇”1960年有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒畸形比率異常升高--“海豹”嬰兒之后的毒理學(xué)研究顯示沙利度胺對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性。1961年11月ChemieGrünenthal撤回聯(lián)邦德國(guó)市場(chǎng)上所有反應(yīng)停，不久其他國(guó)家也停止了反應(yīng)停的銷(xiāo)售。由于沙利度胺有萬(wàn)余名畸形胎兒出生。第10頁(yè)/共53頁(yè)美國(guó)FDA官員在審查該藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而拒絕進(jìn)口，從而避免了此次災(zāi)難。但由于私人從國(guó)外攜藥，美國(guó)造成9例畸形兒。美國(guó)國(guó)會(huì)隨后對(duì)《食品藥品和化妝品法》重大修改。第一次要求制藥商在新藥上市前向FDA提供臨床實(shí)驗(yàn)證明的安全性和有效性的信息，并且要求制藥商保留藥品的不良反應(yīng)記錄。同時(shí)規(guī)定FDA有權(quán)力將已經(jīng)上市銷(xiāo)售的但被認(rèn)為缺乏安全性的藥品或缺乏有效性實(shí)質(zhì)證據(jù)的藥品從市場(chǎng)上取締?！胺磻?yīng)?！笔录⑽床懊绹?guó)，但促成FDA修改法規(guī)第11頁(yè)/共53頁(yè)第12頁(yè)/共53頁(yè)２００１年開(kāi)始在中國(guó)上市２００４年９月全球停止銷(xiāo)售萬(wàn)絡(luò)阿司咪唑片2004年2月13日批準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)變更氯雷他定片國(guó)藥準(zhǔn)字H20070030息斯敏“不良反應(yīng)”會(huì)導(dǎo)致某些藥物退市第13頁(yè)/共53頁(yè)萬(wàn)艾可枸櫞酸西地那非（SildenafilCitrate）2000年7月在中國(guó)上市用于治療ED“不良反應(yīng)”也會(huì)導(dǎo)致某些藥物新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)第14頁(yè)/共53頁(yè)阿司匹林（Aspirin）誕生于1899用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病小劑量（30mg）用于心腦血管的二級(jí)預(yù)防第15頁(yè)/共53頁(yè)正確判斷，客觀分析，公正對(duì)待“不良事件/反應(yīng)”，對(duì)醫(yī)藥從業(yè)人員至關(guān)重要。第16頁(yè)/共53頁(yè)2藥物不良事件分幾類？第17頁(yè)/共53頁(yè)第18頁(yè)/共53頁(yè)第19頁(yè)/共53頁(yè)藥物不良事件按成因分為4類：1藥品質(zhì)量問(wèn)題企業(yè)生產(chǎn)了不合格藥品藥品在運(yùn)輸貯存過(guò)程中出現(xiàn)污損3用藥失誤劑量、濃度、給藥技術(shù)、速度、間隔、時(shí)間等適宜性錯(cuò)誤（相互作用，過(guò)敏史，癥狀判斷）2藥品不良反應(yīng)正常藥品不良反應(yīng)（與藥理相關(guān)，與雜質(zhì)雜關(guān)）患者相關(guān)（個(gè)體差異）4藥品濫用是指用藥者長(zhǎng)期自行使用與公認(rèn)的醫(yī)療衛(wèi)生需要無(wú)關(guān)的藥物。（精/麻）第20頁(yè)/共53頁(yè)你在日常工作中遇到過(guò)哪些不良事件？你認(rèn)為他們分別屬于第幾類不良事件？1藥品質(zhì)量問(wèn)題3用藥失誤2藥品不良事件/反應(yīng)討論一：第21頁(yè)/共53頁(yè)你認(rèn)為處理這幾類問(wèn)題我們應(yīng)該有怎樣的基本態(tài)度？1藥品質(zhì)量問(wèn)題3用藥失誤2藥品不良事件/反應(yīng)討論二：第22頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)于第一類問(wèn)題，我們稱為質(zhì)量投訴1藥品質(zhì)量問(wèn)題企業(yè)生產(chǎn)了不合格藥品藥品在運(yùn)輸貯存過(guò)程中出現(xiàn)污損承擔(dān)責(zé)任為主：在排除人為破壞，惡性競(jìng)爭(zhēng)等因素后，我們承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，按規(guī)定補(bǔ)償。第23頁(yè)/共53頁(yè)2藥品不良反應(yīng)正常藥品不良反應(yīng)（與藥理相關(guān)，與雜質(zhì)雜關(guān)）患者相關(guān)（個(gè)體差異）以技術(shù)支持為主：合理的解釋，相關(guān)文獻(xiàn)，既往發(fā)生情況，為臨床處理提供依據(jù)對(duì)于第二類問(wèn)題，首先理清與我們產(chǎn)品的相關(guān)性，分析原因，進(jìn)行確認(rèn)。第24頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)于第三類問(wèn)題，雖然不是我們的責(zé)任，但并不需要特意表達(dá)。確需表達(dá)，也應(yīng)非常謹(jǐn)慎，避免事態(tài)擴(kuò)大。在沒(méi)有很明顯特征分辨二，三類問(wèn)題時(shí)，要非常謹(jǐn)慎。3用藥失誤劑量、濃度、給藥技術(shù)、速度、間隔、時(shí)間等適宜性錯(cuò)誤（相互作用，過(guò)敏史，癥狀判斷）以事前培訓(xùn)預(yù)防為主：協(xié)助醫(yī)生（包括護(hù)士），盡可能避免事件的發(fā)生。第25頁(yè)/共53頁(yè)基本態(tài)度1藥品質(zhì)量問(wèn)題3用藥失誤2藥品不良事件/反應(yīng)承擔(dān)責(zé)任預(yù)防/理解技術(shù)支持第26頁(yè)/共53頁(yè)3當(dāng)我們收到投訴的時(shí)候。。。。第27頁(yè)/共53頁(yè)我處理的最好的一次不良事件的投訴，我是怎樣想，怎樣做的？我處理的最失敗的一次不良事件，我現(xiàn)在看來(lái)問(wèn)題出在哪里？討論三：第28頁(yè)/共53頁(yè)第一時(shí)間到達(dá)：友善誠(chéng)懇的了解事情經(jīng)過(guò)，收集信息注意聆聽(tīng)：必要時(shí)提供技術(shù)支持，探尋解決路徑友善，誠(chéng)懇的態(tài)度，專業(yè)的理解和判斷能力，才會(huì)有妥善的結(jié)果態(tài)度能力態(tài)度+能力=結(jié)果第29頁(yè)/共53頁(yè)關(guān)于過(guò)敏第30頁(yè)/共53頁(yè)過(guò)敏，有機(jī)體對(duì)某些藥物或外界刺激的感受性不正常地增高的現(xiàn)象，藥物過(guò)敏。過(guò)敏簡(jiǎn)單地說(shuō)就是對(duì)某種物質(zhì)過(guò)敏。當(dāng)你吃下、摸到或吸入某種物質(zhì)的時(shí)候，身體會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的反應(yīng)；導(dǎo)致這種反應(yīng)的物質(zhì)就是所謂的“過(guò)敏原”。在正常的情況下，身體會(huì)制造抗體用來(lái)保護(hù)身體不受疾病的侵害。一般是將容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性疾病而又找不到發(fā)病原因的人，稱之為“過(guò)敏體質(zhì)”。具有“過(guò)敏體質(zhì)”的人可發(fā)生各種不同的過(guò)敏反應(yīng)及過(guò)敏性疾病，如有的患濕疹、蕁麻疹、有的患過(guò)敏性哮喘，有的則對(duì)某些藥物特別敏感，可發(fā)生藥物性皮炎，甚至剝脫性皮炎。中華醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)鐘南山院士指出，中國(guó)有兩億多人患過(guò)敏性疾病，脫敏已是公認(rèn)療效顯著的療法。鐘南山院士介紹，目前全球有40%的人群患有過(guò)敏性鼻炎、哮喘、濕疹等過(guò)敏性疾病，并以每10年23倍的速度增加。第31頁(yè)/共53頁(yè)藥源性過(guò)敏過(guò)敏性休克：面色蒼白、心慌、胸悶、氣急、口唇紫紺、血壓驟降、意識(shí)喪失

過(guò)敏性皮疹：皮疹、面部及軀干皮膚潮紅、出現(xiàn)大小不等紅色斑丘疹、常伴皮膚瘙癢，主要有蕁麻疹等藥物熱：由藥物過(guò)敏所致的發(fā)熱稱為藥物熱。表現(xiàn)有惡寒(或寒戰(zhàn))發(fā)熱，熱型有弛張熱、稽留熱或微熱。還可伴有周身不適、頭痛、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫痛和消化系癥狀等，繼而出現(xiàn)皮疹、血管神經(jīng)性水腫等。

第32頁(yè)/共53頁(yè)中藥注射劑安全使用第33頁(yè)/共53頁(yè)

多藥合用往往導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升，這是因?yàn)槁?lián)合用藥既可因化學(xué)性質(zhì)的變化、pH值等改變而使微粒數(shù)增加，微粒進(jìn)入血管后，引起局部栓塞性損傷和壞死，如肉芽腫、微血管阻塞、炎癥反應(yīng)等。如將復(fù)方丹參注射液加入常用輸液時(shí)，微粒數(shù)就顯著增加，在輸液中每增加一種藥物，微粒數(shù)會(huì)顯著增加，這也是引起各種不良反應(yīng)的重要原因。中草藥注射液所含成分復(fù)雜，多為大分子有機(jī)物，與0.9％氯化鈉注射液配伍可因鹽析作用可使中藥注射液中的多種成分產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生。此外，多藥合用也會(huì)發(fā)生藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的改變而發(fā)生ADR。多藥合用第34頁(yè)/共53頁(yè)

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，某些大分子物質(zhì)可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成更大分子的復(fù)合物而引起過(guò)敏反應(yīng)，反復(fù)用藥使致敏的機(jī)會(huì)大大增加，從而使ADR顯著增多。

血漿蛋白復(fù)合物過(guò)敏反應(yīng)半抗原反復(fù)用藥第35頁(yè)/共53頁(yè)36中藥注射液輸注速度應(yīng)控制在60滴/分鐘以內(nèi)，活血通脈類的注射液更應(yīng)減緩滴速。輸注速度過(guò)快或藥物濃度過(guò)高還可導(dǎo)致胃腸道刺激反應(yīng)?；钛鲎⑸湟簩?duì)血管刺激性較大，易致現(xiàn)靜脈炎，表現(xiàn)為注射部位不同程度的疼痛、紅腫和血管變硬。所有的藥液靜滴速度過(guò)快均可引起血容量增多，致心臟負(fù)荷過(guò)重。值得注意的是。臨床用藥輸注速度差異較大，建議護(hù)士在靜脈輸注中藥注射液時(shí)根據(jù)患者年齡、病情、藥物性質(zhì)等來(lái)調(diào)節(jié)滴速，老年人、兒童、心功能不全者滴速宜慢，并加強(qiáng)輸液過(guò)程中的巡視監(jiān)護(hù)。

輸注速度過(guò)快第36頁(yè)/共53頁(yè)

某些不法廠商在不具備生產(chǎn)條件的情況下粗制濫造，生產(chǎn)出的輸液器難以保證質(zhì)量，因此采購(gòu)合格的輸液器，是保證臨床安全用藥的重要因素之一。

輸液器的質(zhì)量第37頁(yè)/共53頁(yè)中藥注射劑濃度與微粒的關(guān)系用ZWF-4DII微粒分析儀測(cè)定了不同濃度的復(fù)方丹參注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒數(shù)，結(jié)果表明微粒數(shù)隨藥物的濃度而變化。因此在使用中藥注射液時(shí)應(yīng)注意其在輸液中的濃度，不應(yīng)隨意加大藥物用量。第38頁(yè)/共53頁(yè)輸液的性質(zhì)及pH值可影響中藥注射劑在溶液中的穩(wěn)定性，臨床使用時(shí)應(yīng)重視輸液的選擇，否則可能導(dǎo)致不良后果。中藥注射劑配伍情況表.doc輸液的影響第39頁(yè)/共53頁(yè)未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)作用，曾報(bào)道有過(guò)敏反應(yīng)，可見(jiàn)皮疹，瘙癢，心悸，胸悶、寒戰(zhàn)、頭暈、頭疼、惡心、嘔吐、胃腸道不適等、停藥后消失。曾有過(guò)敏性休克和喉頭水腫的報(bào)道。佰塞通不良反應(yīng)：第40頁(yè)/共53頁(yè)原因：滴速配伍(奎諾酮類藥物、士的寧、麻黃堿、維生素B1，B6，C、低分子右旋糖酐、魚(yú)腥草注射液、普萘洛爾、鹽水)聯(lián)用（抗生素、中藥注射劑）存儲(chǔ)，運(yùn)輸個(gè)體差異第41頁(yè)/共53頁(yè)堿性藥物

碳酸氫鈉、人工鹽、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銨、氨基比林、濃氨溶液、稀氨溶液、甘草流浸膏、利尿素、軟肥皂、硫代硫酸鈉、遠(yuǎn)志糖漿、姜糖漿、氨制茴香醋。以上主要指其水溶液。硫酸卡那霉素注射液、磺胺嘧啶鈉注射液、碳酸氫鈉注射液、注射用苯巴妥鈉溶液、烏洛托品溶液。煙堿；苯佐卡因；可替寧；度冷??；咖啡因；芐非他明；氯胺酮；苯海拉明；利多卡因；苯托沙敏；撲敏寧；吩噻嗪；右甲嗎南；美沙酮；阿米替林；曲米帕明；丁卡因；美吡拉敏；去氧安定；布比卡因；天仙子堿；可卡因；嗎啡；安定；氯丙嗪；替馬西泮；氟硝安定；溴西泮；普拉西泮；乙酰丙嗪；氟西泮；罌粟堿；氯硝西泮；氟哌啶醇；阿普唑侖；三唑侖；硫利達(dá)嗪；曲唑酮。第42頁(yè)/共53頁(yè)

參芎葡萄糖注射液與丙種球蛋白混合后出現(xiàn)渾濁第43頁(yè)/共53頁(yè)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)）第44頁(yè)/共53頁(yè)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理工作，并履行以下主要職責(zé)：（一）與衛(wèi)生部共同制定藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理規(guī)定和政策，并監(jiān)督實(shí)施；（二）與衛(wèi)生部聯(lián)合組織開(kāi)展全國(guó)范圍內(nèi)影響較大并造成嚴(yán)重后果的藥品群體不良事件的調(diào)查和處理，并發(fā)布相關(guān)信息；（三）對(duì)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或者藥品群體不良事件的藥品依法采取緊急控制措施，作出行政處理決定，并向社會(huì)公布；（四）通報(bào)全國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況；（五）組織檢查藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作的開(kāi)展情況，并與衛(wèi)生部聯(lián)合組織檢查醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作的開(kāi)展情況。第45頁(yè)/共53頁(yè)

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心負(fù)責(zé)全國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的技術(shù)工作，并履行以下主要職責(zé)：（一）承擔(dān)國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料的收集、評(píng)價(jià)、反饋和上報(bào)，以及全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)和維護(hù)；（二）制定藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，對(duì)地方各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)；（三）組織開(kāi)展嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的調(diào)查和評(píng)價(jià)，協(xié)助有關(guān)部門(mén)開(kāi)展藥品群體不良事件的調(diào)查；（四）發(fā)布藥品不良反應(yīng)警示信息；（五）承擔(dān)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的宣傳、培訓(xùn)、研究和國(guó)際交流工作。第46頁(yè)/共53頁(yè)

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理工作，并履行以下主要職責(zé)：（一）根據(jù)本辦法與同級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)共同制定本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理規(guī)定，并監(jiān)督實(shí)施；（二）與同級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)聯(lián)合組織開(kāi)展本行政區(qū)域內(nèi)發(fā)生的影響較大的藥品群體不良事件的調(diào)查和處理，并發(fā)布相關(guān)信息；（三）對(duì)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或者藥品群體不良事件的藥品依法采取緊急控制措施，作出行政處理決定，并向社會(huì)公布；