抗凝藥分類及作用機(jī)制

抗凝藥分類及作用機(jī)制當(dāng)前1頁，總共37頁?？鼓帲╝nticoagulants）:是一些干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。定義：當(dāng)前2頁，總共37頁?？鼓ㄑ福┧幬锲胀ǜ嗡兀║FH）低分子肝素（LMWH）維生素K拮抗劑（VKA）磺達(dá)肝癸鈉水蛭素比伐盧定抗血小板藥物環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林ADP受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑溶栓藥物抗纖維蛋白：tPA抗纖維蛋白和纖維蛋白元：UK,SK當(dāng)前3頁，總共37頁。

**凝血級聯(lián)的主要步驟凝血酶原酶復(fù)合物凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白當(dāng)前4頁，總共37頁。內(nèi)源性途徑ⅪⅪaⅧaⅨⅨaCa2+VaPLⅩaⅩCa2+PLⅡⅡa纖維蛋白單體ⅠⅩⅦ

aCa2+PLⅢ外源性途徑組織損傷ⅠⅫⅫⅠa纖維蛋白多聚體Ⅻa異物ⅫⅧ因子復(fù)合物凝血酶原酶復(fù)合物當(dāng)前5頁，總共37頁。ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa因子抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa因子抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物發(fā)展史多靶點(diǎn)iv多靶點(diǎn)po多靶點(diǎn)IH單靶點(diǎn)po/iv雙靶點(diǎn)iv單靶點(diǎn)po當(dāng)前6頁，總共37頁。目錄肝素篇水蛭素篇目錄結(jié)構(gòu)華法林篇新型口服抗凝血藥篇當(dāng)前7頁，總共37頁。肝素篇當(dāng)前8頁，總共37頁。新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑)抗凝血藥種類：

肝素類是最經(jīng)典的腸外用藥抗凝藥物，因激活抗凝血酶III而間接作用于多個(gè)凝血因子。華法林肝素類似物當(dāng)前9頁，總共37頁。XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素抗凝機(jī)制抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗IIa活性當(dāng)前10頁，總共37頁。臨床應(yīng)用中的優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果顯著，起效快?？煽焖俦恢泻停蛩狒~精蛋白）。臨床應(yīng)用中的缺點(diǎn)：分子量大（平均15KD）、化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有不均一性。與血漿蛋白存在非常顯著的非特異性相互作用。皮下注射生物利用度低、藥動(dòng)學(xué)難以預(yù)測。易引發(fā)出血、血小板減少等副作用。需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。半衰期短（0.5-1h）。一、普通肝素當(dāng)前11頁，總共37頁。

低分子肝素（LMWH）是第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段，與肝素相比具有的優(yōu)勢：出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實(shí)驗(yàn)室檢測，病人可居家使用。按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測。對血小板功能影響小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更長的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：只能注射給藥仍然有HIT風(fēng)險(xiǎn)無有效拮抗劑臨床常用的有低分子肝素鈉、鈣，與肝素相比LMWH不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測凝血指標(biāo)?？梢杂敏~精蛋白部分中和。二、低分子量肝素當(dāng)前12頁，總共37頁。超低分子量肝素（ULMWH）是肝素經(jīng)過化學(xué)法或酶法降解而得的分子質(zhì)量2000-3600的寡糖片段，其主要4-12個(gè)單糖構(gòu)成。優(yōu)點(diǎn)：具有較高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用較低分子肝素強(qiáng)。缺點(diǎn)：沒有特異性的拮抗劑三、超低分子量肝素當(dāng)前13頁，總共37頁。四、化學(xué)合成肝素類似物化學(xué)全合成的肝素類似物優(yōu)點(diǎn):皮下注射生物利用度高生物半衰期長抗栓活性較低分子肝素和超低分子肝素強(qiáng)缺點(diǎn)：無特異性的拮抗劑（經(jīng)生物素修飾的艾卓肝素，可以用卵白素作為解毒劑）當(dāng)前14頁，總共37頁。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa磺達(dá)肝癸鈉四、化學(xué)合成肝素類似物當(dāng)前15頁，總共37頁?；沁_(dá)肝素是首個(gè)化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達(dá)肝素通過對ATIII活化，高效增強(qiáng)其FXa的抑制(可高達(dá)300倍)而發(fā)揮作用，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為100%，以原型從腎臟排泄。艾卓肝素是磺達(dá)肝素超甲基化的衍生物，與磺達(dá)肝素作用機(jī)理相同，皮下注射生物利用度也為100%，但半衰期更長130h，可以1周給藥1次，較磺達(dá)肝素使用更方便，但是也因此可能會(huì)導(dǎo)致出血。因此，對艾卓肝素的研究已經(jīng)終止，研究者把目光轉(zhuǎn)向了生物素修飾后的艾卓肝素。SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,與艾卓肝素有著相似的藥代學(xué)和藥動(dòng)學(xué),同樣每周只需要皮下注射1次。唯一的差異是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。四、化學(xué)合成肝素類似物當(dāng)前16頁，總共37頁。肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

當(dāng)前17頁，總共37頁。肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無

生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟

半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要

魚精蛋白中和可以部分

不可以當(dāng)前18頁，總共37頁。水蛭素篇天然水蛭素重組水蛭素（來匹蘆定）水蛭素類似物（比伐蘆定、RGD-融合水蛭素）當(dāng)前19頁，總共37頁?？鼓幏N類：

水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間短，可存在抗原性。當(dāng)前20頁，總共37頁。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

水蛭素類纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素抗凝機(jī)制美國（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物當(dāng)前21頁，總共37頁。水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。水蛭素通過直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。當(dāng)前22頁，總共37頁。水蛭素臨床主要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性當(dāng)前23頁，總共37頁。比伐盧定比伐盧定不與血漿蛋白，紅細(xì)胞結(jié)合，在血漿中游離存在，不與P450作用。血清中游離的及血栓中結(jié)合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同時(shí)可被凝血酶水解而失活不受血小板釋放物質(zhì)的影響?？诜灰孜眨枳⑸湟航o藥，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。大部分以原形經(jīng)腎臟排泄，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期為25min。水蛭素抗凝機(jī)制美國（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物當(dāng)前24頁，總共37頁。華法林篇當(dāng)前25頁，總共37頁。新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑)抗凝血藥種類：華法林

華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間長的特點(diǎn)，但治療窗窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多。當(dāng)前26頁，總共37頁。華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原當(dāng)前27頁，總共37頁。華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為100%吸收后60-90min后達(dá)到血藥高峰半衰期約36h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥物相互作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）臨床要求檢測凝血酶原時(shí)間口服華法林后需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測“凝血酶原時(shí)間(PT)測定可反映血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般PT不應(yīng)超過對照的倍，相當(dāng)于監(jiān)測時(shí)間一般要求在1-2周內(nèi)，每日進(jìn)行監(jiān)測1次，并以此為調(diào)整劑量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定后1-2周檢查1次，同時(shí)做尿潛血檢查。當(dāng)前28頁，總共37頁。新型口服抗凝血藥篇凝血酶IIa直接抑制劑凝血因子Xa抑制劑當(dāng)前29頁，總共37頁。新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑)抗凝血藥種類：新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群酯，直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。當(dāng)前30頁，總共37頁。一、直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原2008年達(dá)比加群酯

當(dāng)前31頁，總共37頁。達(dá)比加群酯是第一個(gè)進(jìn)入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。是一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。特點(diǎn)：前體藥物代謝為達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用達(dá)比加群酯的口服生物利用度是6%漿達(dá)峰時(shí)間為2h，半衰期長14-17h主要由腎臟清除。對游離和結(jié)合的凝血酶都有抑制作用還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。其不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用較少，安全性較高達(dá)比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒有肝毒性達(dá)比加群酯當(dāng)前32頁，總共37頁。二、凝血因子Xa抑制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban當(dāng)前33頁，總共37頁。利伐沙班藥理學(xué)特性對Xa因子具有高度的選擇性。既可以抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子，還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子。對血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班口服生物利用度為80%，用藥后起效快，在服藥后2.5～4ｈ可以達(dá)到最大的血藥濃度。有兩種清除模式,2/3在肝臟中代謝,1/3以原形通過腎臟排泄。清除半衰期是7～11ｈ并且重復(fù)服藥沒有蓄積。缺乏有效拮抗劑二、凝血因子Xa抑制劑當(dāng)前34頁，總共37頁。利伐沙班傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點(diǎn)：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4