先天性代謝病

先天性代謝病第1頁/共61頁2內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。

氨基酸代謝?。喊谆KU

糖代謝病：半乳糖血癥糖原貯積癥

嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征

第2頁/共61頁31908年，GarrodA在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報告，他公布了四種人類罕見疾?。?/p>

尿黑酸尿癥戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出第3頁/共61頁4

尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤退行性關(guān)節(jié)炎——褐黃病。上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）第4頁/共61頁5臨床癥狀新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronoticarthritis）。第5頁/共61頁6推測病因

代謝轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代謝產(chǎn)物→不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代謝產(chǎn)物↓大量貯積，尿中排出第6頁/共61頁7實驗分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食（含苯丙Aa、色Aa）→內(nèi)源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食（含苯Aa、色Aa）→無尿黑酸檢出第7頁/共61頁8證實病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假設(shè)50年后被證實：患者的肝臟中檢測不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。苯丙Aa↓苯丙Aa羥化酶

酪Aa↓酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶p-羥基苯丙酮酸↓p-羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸

↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸第8頁/共61頁9尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個尿黑酸尿癥家庭中有8個父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。第9頁/共61頁10先天代謝缺陷產(chǎn)生機制

1、

酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變——酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。第10頁/共61頁11先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。?/p>

PKU白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y第11頁/共61頁12先天性代謝缺陷的共同規(guī)律

酶缺陷與酶活性底物堆積和產(chǎn)物缺乏底物分子的大小與性質(zhì)臨床表型與酶缺陷第12頁/共61頁13先天性代謝缺陷疾病的類型

糖代謝遺傳病氨基酸代謝遺傳病核酸代謝遺傳病脂類代謝遺傳病維生素代謝遺傳病金屬代謝遺傳病藥物代謝遺傳病

……第13頁/共61頁14半乳糖血癥（Galactosemia）#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出#遺傳方式：AR#臨床表現(xiàn)：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等癥狀糖代謝障礙第14頁/共61頁15半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶第15頁/共61頁16半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p36-p35可無臨床癥狀或類似經(jīng)典型第16頁/共61頁17

1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。第17頁/共61頁18發(fā)病機制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。第18頁/共61頁19臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。第19頁/共61頁20半乳糖血癥第20頁/共61頁21第21頁/共61頁22診斷實驗室檢查測定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量第22頁/共61頁23預(yù)防及治療

確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖水平。新生兒篩查可早期診斷?？捎醚蛩?xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。

第23頁/共61頁24糖原貯積癥

（glycogenstoragedisease，GSD）遺傳學(xué)

糖原貯積癥是一類較罕見的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，以Ⅰ型為最常見。第24頁/共61頁25糖原貯積癥的幾種類型病名OMIM缺陷的酶基因定位癥狀GSD0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSDⅠa232200葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血癥GSDⅠb232220微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運AR,11q23巨舌，肌張力減退GSDⅠc232240微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運AR,11q23GSDⅡ232300α-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSDⅡb300257α-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSDⅢ232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21與I型相似GSDⅣ232500淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶AR,3p12肝脾腫大，肝硬化GSDⅤ232600肌磷酸化酶AR,11q13肌無力，肌痙攣GSDⅥ232700肝磷酸化酶AR,14q21低血糖癥生長遲緩GSDⅦ232800肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痙攣肌無力肌痛GSDⅧ306000磷酸化酶激酶XR,Xp22.2輕型低血糖癥白內(nèi)障GSDⅨc604549AR第25頁/共61頁26Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機制葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn)患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時會發(fā)生酸中毒。第26頁/共61頁27Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機制基因定位于17q25.2，溶酶體內(nèi)α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內(nèi)糖原堆積,病變累及全身肌肉。臨床表現(xiàn)一般在兒童期即發(fā)病，患者因心肌無力、心臟擴大而最終死于心力衰竭。第27頁/共61頁28Ⅱ型糖原貯積癥引起心臟擴大第28頁/共61頁29粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）發(fā)病機制

粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。第29頁/共61頁30粘多糖貯積癥的幾種類型綜合癥名缺陷的酶基因遺傳主要癥狀MPSⅠα-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPSⅡ磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPⅢA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神經(jīng)紊亂肝脾腫大MSPⅢBN-乙酰α-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPⅢCN-乙酰α-氨基葡糖苷酸14ARMSPⅢDN-乙酰α-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSⅣA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3AR發(fā)育遲緩,骨骼異常MPSⅣB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPSⅤβ-半乳糖苷酶3p21.33AR與Hurler相似MPSⅥ軟骨素-4-硫酸酯酶5q11AR與Huarler相似但癥狀MPSⅦβ-葡糖苷酸酶7q21-11AR與Sanfilippl類似遺傳學(xué)第30頁/共61頁31臨床表現(xiàn)患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除。患兒骨骼異常粘多糖貯積癥患兒第31頁/共61頁32第32頁/共61頁33氨基酸代謝障礙苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué)

一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。國外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國發(fā)病率約為1/16500。第33頁/共61頁34發(fā)病機制

PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。第34頁/共61頁35臨床表現(xiàn)

臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。

第35頁/共61頁36PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色第36頁/共61頁37診斷臨床表現(xiàn)新生兒篩查尿三氯化鐵試驗血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析第37頁/共61頁38治療

目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。第38頁/共61頁39右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)到臨床痊愈。第39頁/共61頁40白化?。╝lbinism）遺傳學(xué)酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機制

患者體內(nèi)酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。第40頁/共61頁41酪氨酸酶第41頁/共61頁42臨床表現(xiàn)

全身白化；視網(wǎng)膜無色素，畏光。白化病患者視網(wǎng)膜無色素第42頁/共61頁43核酸代謝障礙

次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Lesch-Nyhansydrome）遺傳學(xué)

本病是一種由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。

第43頁/共61頁44發(fā)病機制

HGPRT是體內(nèi)核酸補救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥嘌呤向相應(yīng)核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進(jìn)而引起發(fā)病。第44頁/共61頁45第45頁/共61頁46臨床表現(xiàn)

患者一般為男性，出生3-4個月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運動發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強直性大腦性癱瘓。第46頁/共61頁47第47頁/共61頁48診斷

紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測定HGPRT酶活性測晨尿的尿酸/肌酐比值可作篩選手段利用羊水細(xì)胞檢查可行產(chǎn)前診斷第48頁/共61頁49治療

現(xiàn)尚無特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑—別嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。飲食盡量無嘌呤攝入。第49頁/共61頁50著色性干皮病

（xerodermapigmentosumXP）遺傳學(xué)

著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克