病理生理學(xué)病生第16章肝功不全

1病理生理學(xué)教研室

第十六章肝功能不全2肝性腦病肝細(xì)胞與肝功能不全肝功能不全病因

概述肝功能不全的分類本章主要內(nèi)容3掌握肝性腦病、假神經(jīng)遞質(zhì)的概念；肝性腦病的發(fā)病機(jī)制2熟悉肝功能不全的病因；肝性腦病的影響因素；分期3了解防治的病理生理基礎(chǔ)1大綱要點(diǎn)4ClinicalExample患者，男，62歲，20年前患過甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不適伴隱痛及食欲不振入院，檢查肝大肋下1cm，肝功能正常，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。5年前上述癥狀加重，進(jìn)食時(shí)上腹部不適感加重，有時(shí)伴惡心、嘔吐，癥狀反復(fù)持續(xù)至今。1d前在飯店進(jìn)食大量肉類后出現(xiàn)惡心、嘔吐，進(jìn)而出現(xiàn)神志恍惚、煩躁不安。遂急診入院。5ClinicalExample查體：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃染，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可觸及，質(zhì)硬，邊緣較鈍。脾大在肋下3橫指，質(zhì)硬。叩診移動(dòng)性濁音（+）。心肺無異常。食道鋇餐顯示食道下段靜脈曲張。化驗(yàn)：血清總膽紅素34.2mol/L（N：<17.1），SGPT120u（N:<40u)，血氨120g/dl(<60)。6Questions1.患者可能患什么疾病？2.患者主要臨床表現(xiàn)是如何產(chǎn)生的？3.針對該患者可采取哪些治療措施？4.治療措施的理論依據(jù)是什么？7第一節(jié)概述8肝臟的大體解剖圖9☆物質(zhì)代謝☆屏障與免疫☆凝血和抗凝血的功能肝臟正常功能☆膽汁的生成與排泄☆生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）概述10(hepaticinsufficiency)病因肝臟細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害相應(yīng)功能嚴(yán)重障礙臨床綜合征黃疸、出血繼發(fā)性感染肝性腦病腎功能障礙代謝分泌合成解毒免疫肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞肝功能不全概念概述11肝功能衰竭(hepaticfailure)--肝功能不全的晚期階段肝功能不全概述12

生物性因素一、肝臟疾病病因和機(jī)制肝炎病毒細(xì)菌、阿米巴滋養(yǎng)體寄生蟲（血吸蟲、華枝睪吸蟲等）13肝炎病毒141516

理化性因素工業(yè)毒物藥物酒精肝臟疾病病因和機(jī)制概述17

酒精肝臟的第二號殺手

45g酒精/天，連續(xù)5年，29．8％攝入的酒量×酒精度×0.8＝攝入的酒精量

4.5L/人/年18

遺傳性因素

銅藍(lán)蛋白合成障礙—Wilson病原發(fā)性血色病等肝臟疾病病因和機(jī)制概述19肝臟疾病病因和機(jī)制概述

免疫性因素

乙肝；原發(fā)性膽汁性肝硬化

營養(yǎng)性因素

營養(yǎng)不足—膽堿、甲硫氨酸

黃曲霉、亞硝酸鹽20肝臟疾病的常見病因和機(jī)制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、寄生蟲(阿米巴、肝吸蟲、血吸蟲)等化學(xué)性因素工業(yè)毒物(殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯)等；藥物(抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑)等；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等21二、肝功能不全的分類概述◎急性肝功能不全○廣泛的肝細(xì)胞變性、壞死○8h內(nèi)凝血功能異常和精神癥狀◎慢性肝功能不全○病程較長，進(jìn)展緩慢○肝細(xì)胞再生、纖維化→肝硬化22肝臟損傷后引起機(jī)體有何表現(xiàn)？23☆物質(zhì)代謝☆屏障與免疫☆凝血和抗凝血的功能肝臟正常功能☆膽汁的生成與排泄☆生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）概述24☆物質(zhì)代謝障礙☆水電解質(zhì)代謝紊亂(肝性腹水)

☆膽汁分泌和排泄障礙☆凝血功能障礙☆生物轉(zhuǎn)化障礙

肝性腦病

肝腎綜合征肝臟功能不全肝細(xì)胞的損害概述25肝臟功能不全非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害☆肝Kupffer細(xì)胞與內(nèi)源性內(nèi)毒素血癥☆肝星形細(xì)胞與肝纖維化☆肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙☆肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙概述26☆物質(zhì)代謝障礙肝細(xì)胞損害與肝功能障礙

糖代謝障礙

低血糖肝糖元儲(chǔ)備葡萄糖-6-磷酸酶胰島素水腫運(yùn)輸功能障礙合成運(yùn)載蛋白障礙

蛋白質(zhì)代謝障礙低蛋白血癥27☆水電解質(zhì)紊亂

肝性腹水--門脈高壓--血漿膠體滲透壓降低--淋巴循環(huán)障礙--水、鈉潴留腎小球?yàn)V過率下降醛固酮過多心房鈉尿肽等減少肝硬化→壓迫門V分支肝A-門V吻合支肝細(xì)胞的損害28肝性腹水肝細(xì)胞的損害29肝細(xì)胞的損害30☆水電解質(zhì)紊亂

電解質(zhì)代謝紊亂--低鉀血癥

醛固酮分泌增多，滅活少--低鈉血癥肝細(xì)胞的損害稀釋性的低鈉血癥ADH分泌增多，失活減少31☆凝血功能障礙

凝血、抗凝、纖溶過程失調(diào)出血傾向出血肝細(xì)胞的損害32

高膽紅素血癥☆膽汁分泌和排泄障礙黃疸

肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥肝細(xì)胞的損害3334☆生物轉(zhuǎn)化功能障礙

藥物代謝障礙--損害的肝細(xì)胞--白蛋白減少--側(cè)支循環(huán)建立

解毒功能障礙

肝性腦病

激素滅活功能障礙肝細(xì)胞的損害35363738394041非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害腸源性內(nèi)毒素血癥肝Kupffer細(xì)胞激活與肝功能不全--產(chǎn)生活性氧--產(chǎn)生多種細(xì)胞因子--釋放組織因子--內(nèi)毒素入血增加--內(nèi)毒素清除減少肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥42非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害靜止期星形細(xì)胞功能活化后的星形細(xì)胞肝星形細(xì)胞與肝纖維化--儲(chǔ)存脂肪--儲(chǔ)存和代謝VitA--合成和分泌膠原、蛋白多糖、細(xì)胞因子等--合成基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑--調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)微循環(huán)--失去脂肪滴，增殖，VitA減少--轉(zhuǎn)錄因子激活，DNA及α肌動(dòng)蛋白↑--向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化--合成大量Ⅰ型膠原--基質(zhì)分解酶↓，金屬蛋白酶組織抑制劑↑--合成大量蛋白，收縮力增強(qiáng)43非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害SEC細(xì)胞窗孔↓→微循環(huán)障礙WP小體形成加重微循環(huán)障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙44非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害LAL黏附于肝竇壁具有自然殺傷活性肝炎時(shí)LAL黏附于SEC細(xì)胞和肝細(xì)胞，殺傷攜帶病毒的肝細(xì)胞，也對肝臟損傷肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙45

概念、分類與分期

發(fā)病機(jī)制

影響因素

防治的病理生理基礎(chǔ)第二節(jié)肝性腦病46--繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病的神經(jīng)精神綜合征hepaticencephalopathy

概念肝性腦病肝腦47◎內(nèi)源性○由病毒性暴發(fā)性肝炎等引起○

發(fā)生不需誘因◎外源性○由門脈性肝硬化等引起○發(fā)生常需誘因

分類肝腦急性、亞急性、慢性48肝腦

分期一期（前驅(qū)期）輕度性格改變二期（昏迷前期）一期癥狀加重、撲擊樣震顫三期（昏睡期）有明顯的精神錯(cuò)亂、昏睡四期（昏迷期）神志喪失、不能喚醒49一期（前驅(qū)期）:輕度性格改變及行為異常(欣快、反映遲鈍、睡眠節(jié)律改變及輕度的撲擊樣震顫)

分期肝腦按照神經(jīng)精神癥狀的輕重分為四期50二期（昏迷前期）:

一期癥狀加重、行為異常，嗜睡、精神錯(cuò)亂、撲翼樣震顫

撲翼樣震顫

51肝性腦病第三期三期（昏睡期）：有明顯的精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁、昏睡52肝性腦病第四期四期（昏迷期）：神志喪失、不能喚醒、沒有撲擊樣震顫53嚴(yán)重肝病腦病

發(fā)病機(jī)制肝腦?54◎氨中毒學(xué)說◎假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說◎血漿氨基酸失衡學(xué)說◎-氨基丁酸學(xué)說◎其他神經(jīng)毒質(zhì)

發(fā)病機(jī)制肝腦55嚴(yán)重肝病腦病◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制血氨↑肝腦Theoryofammoniaintoxication56慢性肝衰者多食含氨物→腦病80%肝性腦病患者血氨增高多數(shù)患者降血氨處理可逆轉(zhuǎn)病情給動(dòng)物注射大量銨鹽→腦病狗門體分流術(shù)后喂肉→腦病◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制肝腦○依據(jù)57正常:氨生成＝氨清除○血氨增高的原因

肝衰:◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制肝腦血氨腸道:①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎臟:腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨其他組織:（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽尿排出③轉(zhuǎn)化谷氨酸和谷氨酰胺正常尿素NH3腎排出NH3蛋白質(zhì)尿素氨產(chǎn)生過多的原因--腸道產(chǎn)氨75%的氨來源于腸道

見于肝硬化：→門脈高壓肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥上消化道出血60產(chǎn)生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→腸道細(xì)菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑②肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑③上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道細(xì)菌作用下產(chǎn)氨↑腸道pH的影響:血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH361氨產(chǎn)生過多的原因--腸道產(chǎn)氨75%的氨來源于腸道

--肌肉產(chǎn)氨--腎臟產(chǎn)氨見于：肌肉收縮↑→

腺苷酸分解見于：腎小管泌氫氨清除減少的原因--肝鳥氨酸循環(huán)氨合成尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶NH3NH3尿素肝衰時(shí)：循環(huán)底物酶系統(tǒng)破壞ATP肝衰腎排出血NH3NH3尿素×NH3NH3蛋白質(zhì)尿素氨清除減少的原因--肝鳥氨酸循環(huán)氨合成尿素--側(cè)支循環(huán)形成

氨繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)NH3尿素

血NH3側(cè)枝循環(huán)形成NH3NH3×血NH3↑肝衰↑NH3蛋白質(zhì)尿素66○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制干擾腦組織的能量代謝肝腦使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用刺激大腦邊緣系統(tǒng)67○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變肝腦乙酰膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺↑

NH3↑ATPNADHNADNH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑NH3↑谷氨酸↓↓γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸↑葡萄糖69○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變腦功能抑制氨興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)肝腦70○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制干擾腦組織的能量代謝腦能量來源：

G的有氧代謝肝腦71谷氨酰胺ATP谷氨酸NADHNAD草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸乙酰輔酶A↓-酮戊二酸NADH、ATP被消耗NH3NH3乙酰輔酶ANH3↑丙酮酸NH3↑

葡萄糖72○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制干擾腦組織的能量代謝乙酰輔酶A↓-酮戊二酸NADH、ATP被消耗腦內(nèi)ATP腦功能抑制肝腦73○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用氨抑制鈉泵與K+競爭鈉鉀分布異常神經(jīng)傳導(dǎo)障礙肝腦74○氨對腦組織的毒性作用

◎氨中毒學(xué)說

發(fā)病機(jī)制刺激大腦邊緣系統(tǒng)氨刺激海馬、杏仁核邊緣系統(tǒng)興奮精神興奮狀態(tài)肝腦氨中毒學(xué)說的局限性?肝性腦病患者有20%血氨正常?有些患者恢復(fù)血氨至正常后，昏迷等癥狀未相應(yīng)好轉(zhuǎn)?暴發(fā)性肝炎者血氨與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性，降氨治療無效76◎假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

發(fā)病機(jī)制falseneurotransmitterhypothesis肝腦○依據(jù)

暴發(fā)性肝衰昏迷左旋多巴神志恢復(fù)77上行激動(dòng)系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與清醒狀態(tài)的維持腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)靠神經(jīng)突觸間的遞質(zhì)來傳遞信息

正常神經(jīng)遞質(zhì)(NNT)：去甲腎上腺素、多巴胺等78◎假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

發(fā)病機(jī)制falseneurotransmitterhypothesis肝腦嚴(yán)重肝病腦病FNT↑

化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常遞質(zhì)相似，可取代正常遞質(zhì)，但無或只有很弱的生物學(xué)作用的物質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)HOHOCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲腎上腺素多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺羥苯乙醇胺正常神經(jīng)遞質(zhì)(NNT)假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)81◎假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

發(fā)病機(jī)制○假性神經(jīng)遞質(zhì)形成機(jī)制

肝腦苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺單胺氧化酶分解正常單胺氧化酶苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺苯乙胺酪胺單胺氧化酶分解×肝衰苯乙胺酪胺

血NH3側(cè)枝循環(huán)形成NH3肝衰苯乙胺酪胺單胺氧化酶分解×苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺↑↑苯乙醇胺羥苯乙醇胺85◎假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

發(fā)病機(jī)制○假性神經(jīng)遞質(zhì)形成機(jī)制

肝功能衰竭側(cè)支循環(huán)形成腸道胺類入腦FNT生成肝腦86◎假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

發(fā)病機(jī)制○FNT引起腦病的機(jī)制

腦內(nèi)FNT取代NNT神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙腦病肝腦87◎血漿氨基酸失衡學(xué)說

發(fā)病機(jī)制○依據(jù)

正常：支鏈aa/芳香族aa＝3.0～3.5（BCAA)(AAA)肝腦：

/

=0.6～1.2肝腦矯正后CNS功能改善血漿氨基酸失衡機(jī)制肝功能衰竭胰高血糖素↑

↑胰島素↑血AAA↑組織蛋白分解↑組織利用BCAA↑血BCAA↓AAA轉(zhuǎn)化↓89◎血漿氨基酸失衡學(xué)說

發(fā)病機(jī)制○氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制

肝腦苯乙胺苯乙醇胺↑脫羧羥化酪胺羥苯乙醇胺↑脫羧羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴×苯丙aa↑酪aa↑色aa↑載體多巴胺NE××多巴胺↓NE↓5-羥色胺↑脫羧91◎血漿氨基酸失衡學(xué)說

發(fā)病機(jī)制○氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制

FNT學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展肝腦FNT生成↑NNT合成↓兩者綜合作用假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說局限性肝病患者死后腦組織中NE含量和非肝病患者并無明顯差異人為使動(dòng)物腦室內(nèi)FNT↑及NE↓，動(dòng)物活動(dòng)狀態(tài)并無明顯變化有人提出：BCAA/AAA比值↓不是肝腦的原因僅是肝損害的結(jié)果肝病患者無論有無腦病，其腦脊液中5-HT的終產(chǎn)物含量無明顯差異93◎

-氨基丁酸(GABA)學(xué)說○腦內(nèi)GABA增多的原因GABA分解減少側(cè)支循環(huán)形成血腦屏障通透性增高嚴(yán)重肝病(-aminobutyricacid,GABA)

發(fā)病機(jī)制肝腦抑制遞質(zhì)94突觸后抑制突觸前抑制Hepaticencephalopathy○GABA對腦功能的影響◎

-氨基丁酸(GABA)學(xué)說

發(fā)病機(jī)制95◎-氨基丁酸學(xué)說(GABA學(xué)說)

發(fā)病機(jī)制○GABA對腦功能的影響肝腦GABAGABA受體結(jié)合胞外的CL-進(jìn)入胞內(nèi)增多產(chǎn)生超級化突觸后抑制96◎-氨基丁酸學(xué)說(GABA學(xué)說)

發(fā)病機(jī)制○GABA對腦功能的影響肝腦GABA突觸前的軸突末梢軸突內(nèi)的Cl-反流向軸突外產(chǎn)生去級化突觸前抑制97○

GABA對腦的抑制作用突觸后抑制突觸前抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制腦內(nèi)GABA增多Hepaticencephalopathy

發(fā)病機(jī)制98◎其他神經(jīng)毒質(zhì)

發(fā)病機(jī)制○硫醇○短鏈脂肪酸抑制尿素合成抑制線粒體的呼吸過程抑制腦內(nèi)Na+、K+-ATP酶肝腦抑制腦內(nèi)Na+、K+-ATP酶○酚、吲哚、甲基吲哚等99◎目前研究

發(fā)病機(jī)制肝腦氨中毒學(xué)說與各學(xué)說的聯(lián)系學(xué)說間的聯(lián)系肝性腦病并非單一因素所致100

影響因素◎氮的負(fù)荷增加◎血腦屏障通透性增強(qiáng)◎腦敏感性增高101◎氮的負(fù)荷增加

影響因素上消化道出血攝入蛋白過多氮質(zhì)血癥便秘堿中毒NH4+NH3OH-H+肝腦